Edurant^®

Janssen-Cilag AG

Composizione

Principi attivi

Rilpivirinum ut rilpivirinum hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivesite con film: Lactosum monohydricum 55,1 mg, carmellosum natricum conexum (equivalente a 0.42 mg di sodio, prodotto da capsule di semi di cotone geneticamente modificato), povidonum K30, polysorbatum 20, cellulosum microcristallinum (rivestito di silice colloidale), magnesii stearas, hypromellosum, triacetinum, titanii dioxidum (E171), macrogolum 3000.

Compresse dispersibili: Lactosum monohydricum 5,5 mg, povidonum K30, polysorbatum 20, cellulosum microcristallinum, mannitolum, carmellosum natricum conexum (prodotto da capsule di semi di cotone geneticamente modificato), natrii laurilsulfas, natrii stearylis fumaras (equivalente a un tenore totale di sodio di 0,4 mg).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film (di colore da bianco a crema, rotonda, biconvessa, di 6.4 mm di diametro, con impresso «TMC» su un lato e «25» sull'altro) contiene rilpivirina cloridrato equivalente a 25 mg di rilpivirina.

Compresse dispersibili: Ogni compressa dispersibili (di forma rotonda con un diametro di 6,5 mm e di colore da bianco a quasi bianco, con «TMC» impresso da un lato e «PED» dall'altro lato) contiene rilpivirina cloridrato equivalente a 2,5 mg di rilpivirina.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Adulti

Edurant è indicato in combinazione con altri medicamenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV-1 (virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1) in pazienti adulti naïve alla terapia antiretrovirale con una carica virale ≤100 000 copie/ml di HIV-1 RNA.

Pazienti pediatrici

Edurant in combinazione con altri medicinali antiretrovirali, è indicato per il trattamento dell'infezione da HIV-1 (virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1) in pazienti pediatrici naïve alla terapia antiretrovirale di età compresa tra 2 anni e di peso minimo di 14kg, con una carica virale ≤100 000 copie/ml di HIV-1 RNA solo se altre terapie alternative non sono possibili a causa di mutazioni associate a resistenza, allergie note o intolleranze sospette (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Come per altri medicamenti antiretrovirali, il test di resistenza genotipica deve guidare l'uso di Edurant (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Posologia/Impiego

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nel trattamento dell'infezione da HIV.

Posologia abituale

Edurant deve sempre essere assunto insieme ad altri medicamenti antiretrovirali.

Adulti

La posologia raccomandata di Edurant negli adulti è di una compressa rivestita con film da 25 mg una volta al giorno.

Pazienti pediatrici (≥2 e < 18 anni e di peso minimo di 14 kg)

Il dosaggio raccomandato di Edurant nei pazienti pediatrici di età compresa tra ≥2 e < 18 anni si basa sul peso corporeo, vedere Tabella 1.

Tabelle 1: Dose raccomandata di EDURANT basa sul peso corporeo per i pazienti pediatrici ≥2 e <18 anni e di peso minimo di 14 kg

L'uso di Edurant nei bambini si basa sul conseguimento di esposizioni simili che si sono dimostrate efficaci negli adulti ed è ulteriormente integrato dai risultati degli studi pediatrici nei bambini di età pari o superiore ai 6 anni e di peso pari ad almeno 17 kg (cfr. la rubrica «farmacocinetica» e «Proprietà/effetti»).

La sicurezza e l'efficacia di EDURANT nei bambini di età inferiore a 6 anni o inferiore a 17 kg non sono state studiate in studi clinici.

Edurant è disponibile come Edurant 25 mg compresse rivestite con film e Edurant 2,5 mg compresse dispersibili.

Edurant 2,5 mg compresse dispersibili deve essere somministrato solo a pazienti pediatrici di peso pari o superiore a 14 kg e inferiore a 25 kg. I pazienti pediatrici di peso minimo di 25 kg devono assumere Edurant 25 mg compresse rivestite con film.

C'è stata una differenza nella biodisponibilità di 1 x 25 mg compresse rivestite con film e 10 x 2,5 mg compresse dispersibili, quindi non sono interscambiabili (cfr. la rubrica «farmacocinetica»).

Edurant deve essere assunto con un pasto (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Adeguamento della dose in caso di somministrazione concomitante di rifabutina

Nei pazienti in trattamento concomitante con rifabutina, la dose di Edurant deve essere aumentata a 50 mg (due compresse da 25 mg ciascuna) una volta al giorno e assunta con un pasto. Quando viene interrotta la co-somministrazione di rifabutina, la dose di Edurant deve essere ridotta a 25 mg una volta al giorno e assunta con un pasto (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Dose dimenticata

Se il paziente dimentica una dose di Edurant entro 12 ore dall'orario di assunzione abituale, deve assumere Edurant con un pasto il prima possibile e poi continuare con lo schema posologico abituale. Se un paziente dimentica di assumere una dose di Edurant e sono trascorse più di 12 ore dall'orario di assunzione abituale, non deve assumere la dose dimenticata, ma riprendere con lo schema posologico abituale.

Se un paziente vomita entro 4 ore dall'assunzione di Edurant, deve assumere un'altra compressa con un pasto. Se un paziente vomita dopo più di 4 ore dall'assunzione di Edurant, non è necessario assumere un'altra compressa fino alla dose successiva prevista.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Esistono informazioni limitate sull'uso di Edurant in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh classe A o B). Non è necessario alcun adeguamento della dose di Edurant nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Edurant deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata. Edurant non è stato esaminato in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C). Pertanto, Edurant non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Edurant è stato principalmente esaminato in pazienti con funzionalità renale normale. Non è necessario alcun adeguamento della dose di Edurant nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Edurant deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale severa o insufficienza renale in stadio terminale. Nei pazienti con compromissione renale severa o malattia renale in stadio terminale, la combinazione di Edurant con un forte inibitore del CYP3A (ad es. un inibitore della proteasi dell'HIV potenziato con ritonavir) deve essere usata solo se il beneficio è superiore ai rischi (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Il trattamento con Edurant ha determinato un lieve aumento iniziale dei livelli medi di creatinina sierica, che è rimasto stabile nel prosieguo del trattamento e non è stato considerato clinicamente rilevante (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Pazienti anziani

Sono disponibili informazioni limitate sull'uso di Edurant in pazienti di età superiore a 65 anni. Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti anziani (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). Edurant deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Bambini (<2 anni o di peso inferiore a 14 kg)

L'uso di Edurant non è approvato per la popolazione pediatrica di età inferiore a 2 anni o di peso inferiore a 14 kg.

Modo di somministrazione

Edurant deve essere assunto una volta al giorno con un pasto (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). Si raccomanda di deglutire la compressa rivestita con film di Edurant intera con dell'acqua e di non masticarla o romperla.

Edurant compresse dispersibili deve essere disperso in acqua e assunto con un pasto. Il paziente non deve masticare né ingerire intere le compresse dispersibili Edurant. Per facilitare la somministrazione, la dispersione può essere ulteriormente diluita con le seguenti bevande o alimenti non solidi: acqua, latte, succo di arancia o mousse di mela. Seguire le seguenti istruzioni:

·Mettere le compresse in una tazza, aggiungere 5 ml (1 cucchiaino) d'acqua a temperatura ambiente. Non frantumare le compresse.

·Mescolare con cura la tazza per disperdere le compresse. La miscela inizierà ad avere un aspetto torbido.

·Assumere immediatamente il medicinale preparato o aggiungervi altri 5 ml (1 cucchiaino) di acqua o di una delle seguenti sostanze a temperatura ambiente per favorire la somministrazione: latte, succo di arancia o mousse di mela. Mescolare e assumere immediatamente il medicinale. Se necessario, usare un cucchiaio.

·Assicurarsi di assumere la dose intera e che nella tazza non resti del medicinale. Se necessario, aggiungere altri 5 ml (1 cucchiaino) d'acqua o della stessa bevanda (latte, succo di arancia) o di mousse di mela; mescolare e bere immediatamente.

Il paziente deve assumere la dose di medicinale immediatamente. Se non viene assunta immediatamente, la miscela deve essere smaltita e deve essere preparata una nuova dose di medicinale.

Controindicazioni

Ipersensibilità a rilpivirina o a una delle sostanze ausiliarie.

Edurant non deve essere somministrato in concomitanza con i seguenti medicamenti, poiché possono verificarsi riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina a causa dell'induzione del CYP3A o di un aumento del pH gastrico che possono portare a una perdita dell'effetto terapeutico di Edurant (cfr. la rubrica «Interazioni»).

·gli anticonvulsivanti carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina

·gli antimicobatterici rifampicina, rifapentina

·gli inibitori della pompa protonica come ad es. omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo

·il glucocorticoide desametasone sistemico (più di una singola dose)

·l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

Avvertenze e misure precauzionali

Le diverse formulazioni di Edurant non sono interscambiabili

La biodisponibilità delle compresse rivestite con film di EDURANT e delle compresse dispersibili non è comparabile e pertanto non è direttamente interscambiabili (cfr. la rubrica «farmacocinetica»). Se un paziente pediatrico passa da compresse dispersibili a compresse rivestite con film, il dosaggio deve essere regolato (cfr. la rubrica «Posologia/somministrazione»). Un dosaggio errato di una determinata formulazione può causare sottodosaggio, perdita dell'effetto terapeutico e possibile sviluppo di resistenza o possibili effetti collaterali clinicamente significativi dovuti a una maggiore esposizione a ciascun delle sostanze ausiliarie.

Trasmissione dell'HIV

I pazienti devono essere informati che l'attuale terapia antiretrovirale non è una cura per l'infezione da HIV. I risultati di studi osservazionali hanno dimostrato che non vi è alcun rischio di trasmissione sessuale dell'HIV, qualora venga raggiunta e mantenuta la soppressione virale. Tuttavia, se l'ART prescritta non viene assunta regolarmente e/o se la soppressione virale non viene raggiunta e mantenuta, non si può escludere il rischio di una trasmissione sessuale dell'HIV.

Bambini e adolescenti

Nello studio clinico in bambini e adolescenti (tra i 6 e i 17 anni), la percentuale di pazienti che hanno raggiunto la risposta virologica (<50 copie/ml di HIV-1 RNA, TLOVR) alla settimana 48 è stata inferiore rispetto a quella osservata in studi comparabili negli adulti (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).

Ciò va tenuto in considerazione nella scelta del regime antiretrovirale. Solo gli bambini e adolescenti per cui ci si attende una buona aderenza bene alla terapia antiretrovirale devono essere trattati con rilpivirina, poiché un'aderenza non ottimale può portare allo sviluppo di resistenza e limitare le opzioni terapeutiche future. Lo sviluppo di resistenza è stato spesso osservato negli studi clinici con rilpivirina.

Fallimento virologico e sviluppo di resistenza

Edurant non è stato esaminato in pazienti con precedente fallimento virologico nel corso di altre terapie antiretrovirali. Nei pazienti naïve alla terapia, l'elenco delle mutazioni associate alla resistenza alla rilpivirina elencate nella rubrica «Proprietà/effetti» deve guidare l'uso di Edurant.

Nell'analisi di efficacia aggregata degli studi di fase III della durata di 96 settimane negli adulti, i pazienti trattati con Edurant con una carica virale basale di >100 000 copie/ml di HIV-1 RNA erano a maggior rischio di fallimento virologico (18.2% con Edurant rispetto al 7.9% con efavirenz) rispetto ai pazienti con una carica virale basale ≤100 000 copie/ml di HIV-1 RNA (5.7% con Edurant rispetto al 3.6% con efavirenz). Il rischio maggiore di fallimento virologico nei pazienti del braccio Edurant è stato osservato nelle prime 48 settimane di questi studi (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»). I pazienti con una carica virale basale >100 000 copie/ml di HIV-1 RNA che hanno evidenziato un fallimento virologico hanno esibito un tasso più elevato di resistenza alla classe degli NNRTI, che si è manifestata durante il trattamento. Indipendentemente dalla carica virale basale, i pazienti con fallimento virologico con Edurant hanno sviluppato resistenza associata agli NRTI più frequentemente dei pazienti con fallimento virologico con efavirenz (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).

L'analisi alla settimana 48 di uno studio di fase II in aperto in pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 e i 17 anni ha evidenziato che il fallimento virologico era più comune nei pazienti con una carica virale basale >100 000 copie/ml di HIV-1 RNA rispetto ai pazienti con una carica virale basale ≤100 000 copie/ml di HIV-1 RNA (37.5% vs 17.9%). Il fallimento virologico con comparsa di mutazioni associate a resistenza agli NRTI è stato più comune nei pazienti con una carica virale basale >100 000 copie/ml di HIV-1 RNA rispetto ai pazienti con una carica virale basale ≤100 000 copie/ml di HIV-1 RNA (50.0% vs 25.0%). La percentuale di pazienti con fallimento virologico e insorgenza di resistenza alla classe degli NNRTI è stata comparabile tra i pazienti con una carica virale basale >100 000 copie/ml di HIV-1 RNA e i pazienti con una carica virale basale ≤100 000 copie/ml di HIV-1 RNA (50.0% ciascuno).

Come per altri medicamenti antiretrovirali, l'uso di Edurant deve essere guidato dai risultati del test di resistenza (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).

Sistema cardiovascolare

A dosi sovraterapeutiche (75 e 300 mg una volta al giorno), rilpivirina è stata associata a un prolungamento dell'intervallo QTc dell'elettrocardiogramma (cfr. le rubriche «Interazioni» e «Proprietà/effetti»). Edurant deve essere usato con cautela in concomitanza con medicamenti con un rischio noto di torsioni di punta o in pazienti con malattie associate a un rischio di torsioni di punta.

Interazioni con altri medicamenti

Si raccomanda cautela quando Edurant viene prescritto insieme a medicamenti in grado di ridurre l'assorbimento di rilpivirina.

Le informazioni al riguardo sono riportate nella rubrica «Interazioni».

Reazioni cutanee e da ipersensibilità

Durante la sorveglianza post-marketing, sono state segnalate gravi reazioni cutanee e de ipersensibilità durante il trattamento con rilpivirina, ad esempio casi di DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Alcune reazioni cutanee erano associate a sintomi costituzionali come febbre, altre a disfunzioni d'organo, tra cui l'innalzamento degli enzimi epatici nel siero. Negli studi clinici di fase III, l'esantema di secondo grado come minimo correlato al trattamento è stato riportato nel 3% dei partecipanti che hanno ricevuto Edurant. Non sono stati descritti esantemi di quarto grado. Nel complesso, la maggior parte degli esantemi è stata di grado 1 o 2 e si è verificata nelle prime quattro-sei settimane di terapia. Edurant deve essere interrotto immediatamente se si manifestano segni o sintomi di gravi reazioni cutanee o da ipersensibilità, tra cui, a titolo esemplificativo: esantema grave o esantema accompagnato da febbre, vescicole, coinvolgimento delle mucose, congiuntivite, edema della faccia, angioedema, epatite o eosinofilia. Lo stato clinico e i valori di laboratorio devono essere monitorati e deve essere istituita una terapia appropriata.

Sindrome da immunoricostituzione

Sono stati riportati casi di sindrome da immunocostituzione in pazienti in terapia antiretrovirale combinata, incluso Edurant. Se durante la fase iniziale del trattamento il sistema immunitario del paziente risponde alla terapia antiretrovirale combinata, può verificarsi una risposta infiammatoria a infezioni opportunistiche indolenti o residue (come ad es. Mycobacterium avium Complex, citomegalovirus, la polmonite da Pneumocystis jiroveci e la tubercolosi), che può richiedere ulteriori valutazioni e trattamenti. Sono stati riportati anche casi di malattie autoimmuni (come ad es. morbo di Basedow ed epatite autoimmune) che si sono manifestate nell'ambito di una sindrome da immunoricostituzione; ad ogni modo, le tempistiche di insorgenza sono molto variabili e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Sostanze ausiliarie

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Lattosio

Edurant contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Medicamenti che influiscono sull'assorbimento di rilpivirina

Rilpivirina è metabolizzata principalmente dal citocromo P450 (CYP)3A. Pertanto, i medicamenti che inducono o inibiscono il CYP3A possono influire sulla clearance di rilpivirina (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). La co-somministrazione di Edurant e medicamenti che inducono il CYP3A può determinare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina e quindi ridurre l'effetto terapeutico di Edurant. La co-somministrazione di Edurant e medicamenti che inibiscono il CYP3A può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina.

La co-somministrazione di Edurant e medicamenti che aumentano il pH gastrico può determinare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina e quindi ridurre l'effetto terapeutico di Edurant.

Medicamenti il cui effetto è influenzato dall'uso di rilpivirina

Somministrato a dosi terapeutiche, è improbabile che Edurant abbia effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione ai medicamenti metabolizzati dagli enzimi CYP.

Nelle Tabelle 2 e 3 è riportata una selezione delle interazioni note e teoriche con medicamenti antiretrovirali e non antiretrovirali.

Tabella delle interazioni

Le tabelle seguenti elencano le interazioni tra rilpivirina e i medicamenti co-somministrati («↑» indica un aumento, «↓» una diminuzione, «↔» l'assenza di variazioni, «NA» l'inapplicabilità, «q.d.» una volta al giorno e «b.i.d.» due volte al giorno).

Tabella 2: Interazioni farmacologiche – uso concomitante di rilpivirina e altri medicamenti antiretrovirali e antivirali

* L'interazione tra Edurant e il medicamento è stata esaminata nell'ambito di uno studio clinico.

† Non esaminato; la valutazione si basa su un'estrapolazione e deve essere interpretata con cautela.

# Questo studio di interazione è stato condotto a una dose di Edurant superiore a quella raccomandata (150 mg al giorno) per misurare l'effetto massimo sul medicamento co-somministrato. La dose raccomandata di Edurant si riferisce a un dosaggio di 25 mg, 15 mg e 12,5 mg al giorno.

Tabella 3: Interazioni farmacologiche – uso concomitante di rilpivirina e medicamenti non antiretrovirali

* L'interazione tra Edurant e il medicamento è stata esaminata nell'ambito di uno studio clinico.

† Non esaminato; la valutazione si basa su un'estrapolazione e deve essere interpretata con cautela.

#, § Questo studio di interazione è stato condotto a una dose di Edurant superiore a quella raccomandata (# 150 mg al giorno; § 75 mg al giorno) per misurare l'effetto massimo sul medicamento co-somministrato. La dose raccomandata di Edurant è di 25 mg, 15 mg o 12,5 mg al giorno.

& Questo studio di interazione è stato condotto a una dose di Edurant superiore a quella raccomandata.

¶ Questo studio di interazione è stato condotto con una dose singola di Edurant; in tutti gli altri studi Edurant è stato dosato allo stato stazionario.

Medicamenti che prolungano il QT

Sono disponibili informazioni limitate sulla possibilità di un'interazione farmacodinamica tra rilpivirina e medicamenti che prolungano l'intervallo QTc dell'elettrocardiogramma. In uno studio condotto in volontari sani, dosi sovraterapeutiche di rilpivirina (75 mg q.d. e 300 mg q.d.) hanno dimostrato di prolungare l'intervallo QTc dell'elettrocardiogramma (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»). Edurant deve essere usato con cautela in concomitanza con un medicamento con un rischio noto di torsioni di punta.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

In assenza di studi clinici o farmacocinetici ben controllati sull'uso di Edurant in donne in gravidanza, si consiglia alle donne in età fertile di utilizzare una contraccezione adeguata durante l'assunzione di Edurant.

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Secondo uno studio che ha valutato gli effetti di Edurant sui contraccettivi orali somministrati in concomitanza, è improbabile che Edurant riduca l'efficacia dei contraccettivi orali. Edurant e i contraccettivi a base di estrogeni e/o progesterone possono essere co-somministrati senza adeguamenti della dose (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Gravidanza

Non sono disponibili studi clinici o farmacocinetici ben controllati sull'uso di Edurant in donne in gravidanza. Gli studi sperimentali sugli animali non hanno evidenziato tossicità embrionali o fetali rilevanti né effetti sulla funzione riproduttiva (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Non è stata osservata teratogenicità con l'uso di rilpivirina in ratti e conigli (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Edurant deve essere usato durante la gravidanza solo se il possibile beneficio giustifica il potenziale rischio.

Sono disponibili dati limitati sull'uso di rilpivirina (25 mg una volta al giorno) in combinazione con altri agenti antiretrovirali in 19 donne in gravidanza nel secondo e terzo trimestre e nel post-partum. I dati farmacocinetici disponibili in 15 donne hanno mostrato una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). Durante la gravidanza, 10 delle 12 partecipanti che hanno completato lo studio sono risultate soppresse alla fine dello studio; nelle altre 2 partecipanti, un aumento della carica virale è stato rilevato solo dopo il parto; in una di loro, ci sono dubbi per quanto riguarda l'aderenza al trattamento. A causa dell'esiguo numero di casi, non è possibile trarre conclusioni sull'efficacia. Risultati farmacocinetici e di efficacia simili sono stati ottenuti in 2 studi clinici pubblicati (IMPAACT P1026, PANNA) su un totale di 48 donne in gravidanza (46 delle quali con dati farmacocinetici).

In considerazione

·della ridotta esposizione a rilpivirina durante la gravidanza (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»),

·della mancanza di esperienza con dosi più alte di Edurant in donne in gravidanza e

·dell'esperienza molto limitata con l'uso di Edurant in gravidanza in generale (cfr. sopra),

nelle pazienti che iniziano una gravidanza durante il trattamento con Edurant si deve prendere in considerazione il passaggio a un altro trattamento per l'HIV.

Allattamento

Non è noto se rilpivirina sia escreta nel latte materno umano. A causa della possibile trasmissione dell'HIV e dei possibili eventi avversi nei bambini allattati con latte materno, le madri che ricevono Edurant devono essere istruite a non allattare i loro bambini.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di rilpivirina sulla fertilità nell'uomo. In uno studio condotto nei ratti, non sono emersi effetti sull'accoppiamento o sulla fertilità con la somministrazione di rilpivirina fino a 400 mg/kg/die, dose di rilpivirina alla quale è stata osservata tossicità materna (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Edurant non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Effetti indesiderati negli studi clinici in pazienti adulti

La valutazione della sicurezza si basa sui dati aggregati a 96 settimane di 1 368 pazienti negli studi controllati di fase III TMC278-C209 (ECHO) e TMC278-C215 (THRIVE) condotti pazienti adulti naïve agli antiretrovirali con infezione da HIV-1, 686 dei quali hanno ricevuto Edurant (25 mg una volta al giorno) (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»). La durata mediana dell'esposizione dei pazienti è stata di 104.3 settimane nel braccio Edurant e di 104.1 settimane nel braccio efavirenz. La maggior parte degli effetti collaterali si è manifestata nelle prime 48 settimane di trattamento.

Riassunto del profilo di sicurezza

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti collaterali segnalati nei pazienti adulti trattati con Edurant sono riassunti nella Tabella 4. Alcune anomalie dei valori clinici di laboratorio correlate al trattamento (grado 3 o grado 4) che sono state valutate come effetti collaterali sono elencate in una nota a piè di pagina in calce alla Tabella 3.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA (SOC) e la frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10) e non comune (≥1/1 000, <1/100). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le ADR sono elencate in ordine di frequenza decrescente.

Tabella 4: Effetti collaterali riportati in pazienti adulti naïve agli antiretrovirali con infezione da HIV-1, trattati con Edurant (dati aggregati dell'analisi a 96 settimane degli studi di fase III ECHO e THRIVE) N=686

BR=Regime di background

N=numero di pazienti

* Nell'analisi a 96 settimane degli studi controllati di fase III ECHO e THRIVE, gli effetti collaterali più comunemente riportati (≥2%) e di intensità almeno moderata sono stati depressione (4.1%), cefalea (3.5%), insonnia (3.5%), eruzione cutanea (2.3%) e dolore addominale (2.0%).

^# Le anomalie selezionate dei valori clinici di laboratorio valutate come effetti collaterali correlati al trattamento (gravità 3 o 4) riportate nei pazienti trattati con Edurant nei dati aggregati a 96 settimane degli studi ECHO e THRIVE sono state: amilasi pancreatica aumentata (3.8%), AST aumentata (2.3%), ALT aumentata (1.6%), colesterolo LDL aumentato (a digiuno, 1.5%), leucociti diminuiti (1.2%), lipasi aumentata (0.9%), bilirubina aumentata (0.7%), trigliceridi aumentati (a digiuno, 0.6%), emoglobina diminuita (0.1%), conta dei trombociti diminuita (0.1%) e colesterolo totale aumentato (a digiuno, 0.1%).

Non sono stati identificati effetti collaterali aggiuntivi nei pazienti adulti degli studi di fase III ECHO e THRIVE tra la settimana 48 e la settimana 96, né nello studio di fase IIb TMC278-C204 dopo 240 settimane.

Anomalie di laboratorio

Nel braccio Edurant dell'analisi a 96 settimane degli studi di fase III ECHO e THRIVE, la variazione media dal basale del colesterolo totale (a digiuno) è stata di 5 mg/dl, del colesterolo HDL (a digiuno) di 4 mg/dl, del colesterolo LDL (a digiuno) di 1 mg/dl e dei trigliceridi (a digiuno) di -7 mg/dl.

Negli studi aggregati di fase III ECHO e THRIVE, la creatinina sierica è aumentata leggermente durante le 96 settimane di trattamento con Edurant. La maggior parte di questi aumenti si è verificata durante le prime quattro settimane di trattamento, con una variazione media complessiva di 0.1 mg/dl (range: tra -0.3 e 0.6 mg/dl). Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata arruolati negli studi, l'aumento della creatinina sierica è stato comparabile a quello osservato nei pazienti con funzionalità renale normale. Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente rilevanti in quanto non riflettono una variazione della velocità di filtrazione glomerulare e nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di un aumento della creatinina sierica. Gli aumenti della creatinina erano comparabili tra gli N(t)RTI di base.

Negli studi aggregati di fase III ECHO e THRIVE, alla settimana 96 la variazione media complessiva dal basale del cortisolo basale ha mostrato una diminuzione di 19.1 nmol/l (-30.85; -7.37) nel braccio Edurant e una diminuzione di 0.6 nmol/l (-13,29; 12,17) nel braccio efavirenz rispetto al basale.

Alla settimana 96, la variazione media rispetto al basale dei livelli di cortisolo stimolati dall'ACTH è stata inferiore nel gruppo Edurant (+18.4 ± 8.36 nmol/l) rispetto al gruppo efavirenz (+54.1 ± 7.24 nmol/l). Alla settimana 96, i valori medi dei livelli di cortisolo basale e di cortisolo stimolato dall'ACTH rientravano nel range di normalità. Queste variazioni nei parametri di sicurezza surrenalici non erano clinicamente rilevanti. Non sono stati riscontrati segnali o sintomi clinici che suggeriscano una disfunzione surrenalica o gonadica negli adulti.

Nello studio TMC278-C213, la variazione media complessiva del cortisolo basale alla settimana 48 ha mostrato un aumento di 1.59 (0.24; 2.93) nmol/ml. Sei pazienti su 30 (20%) con test di stimolazione con ACTH normale al basale hanno sviluppato un test di stimolazione con ACTH anormale (picco di cortisolo <500 nmol/ml) nel corso dello studio. Tre di questi pazienti hanno presentato un test di stimolazione con ACTH anormale alla settimana 48. Nel complesso, non si sono verificati eventi avversi gravi, decessi o interruzioni del trattamento che potessero essere chiaramente attribuiti a insufficienza surrenalica. La rilevanza clinica dei test di stimolazione con ACTH anormali non è noto.

Reazioni avverse al medicamento in uno studio clinico in pazienti pediatrici (tra i 12 e i 17 anni).

La valutazione della sicurezza si basa sull'analisi alla settimana 48 della coorte 1 dello studio di fase II TMC278-C213, a braccio singolo, in aperto, in cui 36 pazienti naïve alla terapia antiretrovirale con infezione da HIV-1 di età compresa tra i 12 e i 17 anni e di peso non inferiore a 32 kg hanno ricevuto Edurant (25 mg una volta al giorno) in combinazione con altri medicamenti antiretrovirali (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti, Efficacia clinica»). La durata mediana dell'esposizione dei pazienti è stata di 63.5 settimane. Nessuno dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse al medicamento. Non sono state identificate nuove reazioni avverse al medicamento rispetto a quelle osservate negli adulti.

La maggior parte delle reazioni avverse al medicamento è stata di grado 1 o 2. Le reazioni avverse al medicamento più comuni (tutti i gradi, almeno nel 10%) sono state: cefalea (19.4%), depressione (19.4%), sonnolenza (13.9%) e nausea (11.1%). Non sono state segnalate anomalie di laboratorio di grado 3-4 relative ad AST/ALT o reazioni avverse al medicamento di grado 3-4 relative a transaminasi aumentate.

Alla settimana 48, la variazione media del cortisolo basale rispetto al basale è stata di 43,86 nmol/L. (6,6; 80,8) Sei pazienti su 30 (20%) con un normale test di stimolazione ACTH di 250 microgrammi al basale hanno sviluppato un test di stimolazione ACTH anomalo di 250 microgrammi (livello massimo di cortisolo < 500 nmol/l) durante lo studio. Tre di questi pazienti hanno effettuato un test di stimolazione ACTH anormale di 250 microgrammi alla settimana 48. Nel complesso, non si sono verificati eventi avversi gravi, decessi o interruzione del trattamento che possano essere chiaramente attribuiti all'insufficienza surrenale. Il significato clinico dei test anormali di stimolazione ACTH da 250 microgrammi è sconosciuto.

Effetti indesiderati negli studi clinici in in pazienti pediatrici di età compresa tra ≥2 e <12 e di peso minimo di 10 kg

La Coorte 2 dello studio di fase 2 in aperto a braccio singolo TMC278-C213 era intesa a valutare la sicurezza delle dosi adattate in base al peso di rilpivirina 12,5, 15 e 25 mg una volta al giorno in pazienti infettati da HIV-1 (età: da 6 a meno di 12 anni; peso: almeno 17 kg) mai sottoposti al trattamento antiretrovirale (vedere studi clinici). La durata mediana dell'esposizione per i pazienti nell'analisi alla settimana 48 (inclusa l'estensione successiva alla settimana 48) era 69,5 settimane (range da 35 a 218).

Tutte le ADR sono state lievi o moderate. Le ADR riportate in almeno 2 partecipanti, indipendentemente dalla gravità, sono state: riduzione dell'appetito (3/18, 16,7%), vomito (2/18, 11,1%), aumento delle ALT (2/18, 11,1%), aumento delle AST (2/18, 11,1%) ed eruzione cutanea (2/18, 11,1%). Non ci sono stati pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa delle ADR. Non sono state identificate nuove ADR rispetto a quelle osservate negli adulti.

Nello studio TMC278-C213 coorte 2, il cortisolo basale era normale (≥248 nmol/l) in 4/18 pazienti al basale, basso in 13/18 pazienti e assente in 1/18 pazienti. Dei 4 pazienti con cortisolo basale normale al basale, 3 pazienti presentavano livelli di cortisolo basali normali (≥248 nmol/l) o livelli normali di cortisolo 1 ora dopo la stimolazione ACTH (≥500 nmol/l) durante lo studio e/o all'ultima visita disponibile (settimana 24 e settimana 72). 1 paziente presentava bassi livelli basali di cortisolo nell'ultima valutazione disponibile (settimana 48) e non era stato eseguito alcun test di stimolazione ACTH. Dei 13 pazienti con cortisolo basale basso prima della somministrazione della dose, 2 pazienti hanno mostrato bassi livelli di cortisolo basale e stimolati con ACTH durante tutto lo studio, compreso cortisolo stimolato con ACTH prima dell'inizio del trattamento con rilpivirina. In entrambi i pazienti non sono stati riportati eventi avversi indicativi di insufficienza surrenale. I restanti 11 pazienti presentavano livelli sierici normali di cortisolo dopo la stimolazione ACTH al basale e/o durante il trattamento.

La sicurezza e l'efficacia della rilpivirina nei bambini di età inferiore a 6 anni o inferiore a 17 kg non sono state studiate negli studi clinici.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Sindrome da immunoricostituzione

Nei pazienti con infezione da HIV con grave immunodeficienza, all'inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART) può svilupparsi una risposta infiammatoria a infezioni asintomatiche o infezioni causate da patogeni opportunisti residui (sindrome da immunoricostituzione). Sono stati riportati anche casi di malattie autoimmuni (come ad es. morbo di Basedow ed epatite autoimmune) che si sono manifestate nell'ambito di una sindrome da immunoricostituzione; ad ogni modo, le tempistiche di insorgenza sono molto variabili e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Popolazioni speciali

Pazienti con concomitante epatite-B e/o infezione da virus dell'epatite C

I pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B o dell'epatite C che hanno ricevuto Edurant hanno mostrato una più alta incidenza di enzimi epatici aumentati rispetto ai pazienti senza co-infezione che hanno ricevuto Edurant. Ciò è stato osservato anche nel braccio efavirenz. L'esposizione farmacocinetica a rilpivirina nei pazienti con co-infezione era comparabile a quella dei pazienti senza co-infezione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di Edurant. L'esperienza di sovradosaggio di Edurant nell'uomo è limitata. Il trattamento del sovradosaggio di Edurant consiste in misure generali di supporto, incluso il monitoraggio dei segni vitali e dell'ECG (intervallo QT) e l'osservazione delle condizioni cliniche del paziente. La somministrazione di carbone attivo può essere utilizzata per favorire l'escrezione del principio attivo non assorbito. Si raccomanda di contattare un centro di tossicologia per richiedere le ultime raccomandazioni sul trattamento del sovradosaggio. Poiché rilpivirina è altamente legata alle proteine plasmatiche, è improbabile che possa essere eliminata in misura significativa con la dialisi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J05AG05

Categoria farmacoterapeutica

Antivirali per uso sistemico, NNRTI (inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa).

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Rilpivirina è un NNRTI diarilpirimidinico dell'HIV-1. L'attività di rilpivirina è mediata dall'inibizione non competitiva della trascrittasi inversa dell'HIV-1. Rilpivirina non inibisce la DNA polimerasi cellulare α, β e γ umana.

Attività antivirale in vitro

Rilpivirina si è dimostrata efficace contro i ceppi di laboratorio di HIV-1 di fenotipo selvaggio in linee di cellule T con infezione acuta, con un valore mediano di EC₅₀ per HIV-1/IIIB di 0.73 nM (0.27 ng/ml). Sebbene rilpivirina abbia mostrato un'attività limitata contro l'HIV-2 in vitro con livelli di EC₅₀ compresi tra 2 510 e 10 830 nM (tra 920 e 3 970 ng/ml), il trattamento dell'infezione da HIV-2 con Edurant non è raccomandato a causa della mancanza di dati clinici.

Inoltre, rilpivirina ha un'attività antivirale in vitro nei confronti di un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 di gruppo M (sottotipi A, B, C, D, F, G, H) con valori di EC₅₀ compresi tra 0.07 e 1.01 nM (tra 0.03 e 0.37 ng/ml) e del gruppo O con valori di EC₅₀ compresi tra 2.88 e 8.45 nM (tra 1.06 e 3.10 ng/ml).

Resistenza

In colture cellulari

Sono stati selezionati in colture cellulari ceppi resistenti a rilpivirina partendo dall'HIV-1 di fenotipo selvaggio di origini e sottotipi differenti e da HIV-1 resistente agli NNRTI. Le mutazioni associate a resistenza più comunemente osservate che si sono sviluppate includono: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C e M230I.

La resistenza a rilpivirina è stata determinata come un valore di fold change (FC) dell'EC₅₀ al di sopra del valore di cut-off biologico (BCO) del test.

Pazienti adulti naïve al trattamento

Per l'analisi della resistenza è stata utilizzata una definizione di fallimento virologico più ampia rispetto alle analisi di efficacia primaria. Nell'analisi aggregata della resistenza alla settimana 48 degli studi di fase III, i dati sulla resistenza dall'inizio dello studio e dal momento del fallimento erano disponibili per 62 dei 72 casi totali con fallimento virologico nel braccio Edurant. In questa analisi, le mutazioni associate a resistenza agli NNRTI (RAM) che si sono sviluppate in almeno 2 fallimenti virologici con rilpivirina sono state: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y e F227C. La presenza delle sostituzioni V90I e V189I al basale non ha influenzato la risposta negli studi. La sostituzione E138K si è verificata più frequentemente durante il trattamento con rilpivirina, spesso in combinazione con la sostituzione M184I. Nell'analisi a 48 settimane, 31 dei 62 fallimenti virologici con rilpivirina presentavano RAM sia NNRTI sia NRTI; 17 di questi 31 presentavano la combinazione E138K e M184I. Le mutazioni più comuni erano le stesse nelle analisi a 48 e 96 settimane.

Un numero maggiore di pazienti con fallimento virologico con Edurant ha sviluppato resistenza associata a lamivudina/emtricitabina rispetto ai pazienti con fallimento virologico con efavirenz.

Nell'analisi aggregata della resistenza a 96 settimane, sono stati osservati tassi di fallimento virologico inferiori nelle seconde 48 settimane rispetto alle prime 48 settimane di trattamento. Tra l'analisi alla settimana 48 e l'analisi alla settimana 96, si sono verificati altri 24 (3.5%) e 14 (2.1%) fallimenti virologici rispettivamente nel braccio Edurant ed efavirenz. Nove (9) dei 24 e 4 dei 14 pazienti con fallimento virologico avevano una carica virale basale di <100 000 copie/ml.

Considerando tutti i dati disponibili in vitro e in vivo di pazienti naïve al trattamento, le seguenti mutazioni associate a resistenza, se presenti all'inizio del trattamento, possono influenzare l'efficacia di rilpivirina: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I e M230L. Queste mutazioni associate alla resistenza a rilpivirina devono costituire solo una guida per l'uso di Edurant in pazienti non pretrattati. Queste mutazioni associate alla resistenza a rilpivirina sono state ricavate da dati in vivo relativi solo a pazienti naïve al trattamento e pertanto non possono essere utilizzate per prevedere l'efficacia di rilpivirina in pazienti che hanno fallito una terapia antiretrovirale.

Come per altri medicamenti antiretrovirali, l'uso di Edurant deve essere guidato dai risultati del test di resistenza.

Pazienti pediatrici naïve alla terapia antiretrovirale

Nell'analisi di resistenza alla settimana 240 della coorte 1 dello studio TMC278-C213 (pazienti pediatrici naïve alla terapia antiretrovirale di età compresa tra 12 e 17 anni), le mutazioni associate alla resistenza (resistance-associated mutations, RAM) a rilpivirina sono state osservate nel 46,7% (7/15) dei soggetti con fallimento virologico e dati genotipici post-basale. Tutti i soggetti con RAM a rilpivirina avevano anche almeno 1 RAM a NRTI emergente al trattamento all'ultimo time point post-basale con i dati genotipici.

Nell'analisi della resistenza finale della coorte 2 di TMC278-C213 (pazienti pediatrici naïve alla terapia antiretrovirale di età compresa tra 6 e 12 anni)sono state osservate RAM a rilpivirina nell'83,3% (5/6) dei soggetti con dati genotipici post-basale; di questi 2 su 6 si sono verificati entro le prime 48 settimane e 4 soggetti con RAM a rilpivirina hanno avuto almeno 1 RAM a NRTI all'ultimo punto temporale post-basale con dati genotipici.

Resistenza crociata

Virus mutanti sito-specifici resistenti agli NNRTI

In uno campione di 67 ceppi di laboratorio ricombinanti di HIV-1 con una mutazione associata a resistenza in posizioni RT associate a resistenza agli NNRTI, incluse le più comuni K103N e Y181C, rilpivirina ha mostrato attività antivirale contro 64 ceppi (96%). Le sole mutazioni associate a resistenza e a perdita di sensibilità a rilpivirina sono state: K101P, Y181I e Y181V. La sostituzione K103N da sola non ha ridotto la sensibilità a rilpivirina, ma la combinazione di K103N e L100I ha determinato una riduzione di 7 volte della sensibilità a rilpivirina.

Isolati clinici ricombinanti

Il 62% di 4 786 isolati clinici ricombinanti di HIV-1 con resistenza a efavirenz e/o nevirapina ha mantenuto la sensibilità a rilpivirina FC ≤BCO).

Pazienti adulti naïve al trattamento con infezione da HIV-1

Nell'analisi aggregata della resistenza a 96 settimane degli studi di fase III (ECHO e THRIVE), 42 degli 86 pazienti con fallimento virologico con Edurant hanno mostrato una resistenza emergente dal trattamento con rilpivirina (analisi genotipica). In questi pazienti è stata osservata la seguente resistenza fenotipica incrociata ad altri NNRTI: etravirina 30/42, efavirenz 16/42 e nevirapina 16/42. Tra i pazienti con una carica virale basale ≤100 000 copie/ml, 9 dei 27 pazienti con fallimento virologico con Edurant hanno mostrato una resistenza emergente dal trattamento con rilpivirina (analisi genotipica) con la seguente frequenza di resistenza fenotipica crociata: etravirina 4/9, efavirenz 3/9 e nevirapina 1/9.

Effetti sull'elettrocardiogramma

L'effetto di Edurant alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno sull'intervallo QTcF è stato esaminato in uno studio di crossover randomizzato, controllato con placebo e con controllo attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno) in 60 adulti sani con 13 misurazioni nell'arco di 24 ore allo stato stazionario. Edurant non è associato a effetti clinicamente rilevanti sull'intervallo QTc alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno.

Alle dosi sovraterapeutiche di Edurant di 75 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al giorno valutate in adulti sani, le differenze medie massime corrette per il tempo (limite di confidenza superiore del 95%) rispetto al placebo nell'intervallo QTcF dopo l'aggiustamento per i valori basali sono state rispettivamente di 10.7 (15.3) e 23.3 (28.4) ms. La somministrazione allo stato stazionario di 75 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al giorno di Edurant ha determinato una C_max media rispettivamente di 2.6 e 6.7 volte superiore alla C_max media allo stato stazionario osservata alla dose raccomandata di Edurant di 25 mg una volta al giorno.

Efficacia clinica

Pazienti adulti naïve al trattamento con infezione da HIV-1

L'evidenza dell'efficacia di Edurant si basa sui dati a 96 settimane dei due studi di fase III randomizzati, in doppio cieco e con controllo attivo TMC278-C209 (ECHO) e TMC278-C215 (THRIVE). Gli studi erano identici nel disegno, tranne che per il regime di background (BR). Nell'analisi di efficacia a 96 settimane è stato valutato il tasso di risposta virologica [carica virale confermata non rilevabile (<50 copie/ml di HIV-1 RNA)] nei pazienti che hanno ricevuto Edurant 25 mg una volta al giorno in aggiunta a un BR rispetto ai pazienti che hanno ricevuto 600 mg di efavirenz una volta al giorno in aggiunta a un BR. In entrambi gli studi è stata osservata un'efficacia simile di Edurant, dimostrando la non inferiorità rispetto a efavirenz.

Sono stati inclusi pazienti naïve agli antiretrovirali con infezione da HIV-1 e HIV-1 RNA plasmatico ≥5 000 copie/ml, che sono stati sottoposti a screening per la sensibilità agli N(t)RTI e per l'assenza di mutazioni specifiche associate alla resistenza agli NNRTI. Nello studio ECHO, il BR era limitato agli N(t)RTI tenofovir disoproxil fumarato più emtricitabina. Nello studio THRIVE, il BR consisteva in due N(t)RTI scelti dallo sperimentatore: tenofovir disoproxil fumarato più emtricitabina o zidovudina più lamivudina o abacavir più lamivudina. Nello studio ECHO, la randomizzazione è stata stratificata in base alla carica virale allo screening. Nello studio ECHO, la randomizzazione è stata stratificata in base alla carica virale allo screening e il BR degli N(t)RTI.

Questa analisi ha incluso 690 pazienti dello studio ECHO e 678 pazienti dello studio THRIVE che avevano completato 96 settimane di trattamento o avevano interrotto la terapia anzitempo.

Nell'analisi aggreagata degli studi ECHO e THRIVE, le caratteristiche al basale sono state bilanciate tra il braccio Edurant e il braccio efavirenz. La Tabella 5 mostra alcune caratteristiche demografiche e patologiche al basale dei pazienti nei bracci Edurant ed efavirenz.

Tabella 5: Caratteristiche patologiche al basale dei pazienti adulti con infezione da HIV-1 naïve agli antiretrovirali degli studi ECHO e THRIVE (analisi aggregatal)

BR=Regime di background

La Tabella 6 mostra i risultati dell'analisi di efficacia a 48 e 96 settimane per i pazienti trattati con Edurant e per quelli trattati con efavirenz dai dati aggregati degli studi ECHO e THRIVE. Alla settimana 96, il tasso di risposta (carica virale non rilevabile confermata di <50 copie/ml di HIV-1 RNA) era comparabile tra il braccio Edurant e il braccio efavirenz. Alla settimana 96, l'incidenza di fallimento virologico era più alta nel braccio Edurant rispetto al braccio efavirenz; tuttavia, la maggior parte dei casi di fallimento virologico si è verificata durante le prime 48 settimane di trattamento. Alla settimana 96, il tasso di interruzione per effetti collaterali è stato più alto nel braccio efavirenz rispetto al braccio Edurant. La maggior parte delle interruzioni è avvenuta nelle prime 48 settimane di trattamento.

Tabella 6: Risposta virologica negli studi ECHO e THRIVE negli adulti
(dati aggregati delle analisi a 48 settimane (primaria) e a 96 settimane; ITT-TLOVR*)

N=numero di pazienti per gruppo di trattamento; ND=non determinato

* Intention-To-Treat, tempo alla perdita della risposta virologica.

^± basato su un'approssimazione normale.

^§ Pazienti con risposta virologica (due misurazioni consecutive della carica virale di <50 copie/ml) che si è protratta fino alla settimana 48/96 inclusa.

^# Differenza prevista nei tassi di risposta (IC 95%) per l'analisi alla settimana 48: 1.6% (-2.2%; 5.3%) e per l'analisi alla settimana 96: -0.4% (-4.6%; 3.8%); entrambi i valori di p <0.0001 (non inferiorità in un range del 12%) da un modello di regressione logistica, inclusi i fattori di stratificazione e lo studio.

^† Fallimento virologico nell'analisi aggregata di efficacia: include i pazienti che erano rebounder (carica virale confermata ≥50 copie/ml dopo essere stati responder) o che non sono mai stati soppressi (carica virale non confermata <50 copie/ml, in corso o che hanno interrotto per mancanza o perdita di efficacia).

^¶ ad es. perdita al follow-up, mancata compliance, ritiro del consenso.

Alla settimana 96, la variazione media della conta delle cellule CD4+ rispetto al basale nell'analisi pooled degli studi ECHO e THRIVE è stata di +228 × 10⁶ cellule/l nel braccio Edurant e +219 × 10⁶ cellule/l nel braccio efavirenz [differenza stimata di trattamento (IC 95%): 11.3 (-6.8; 29.4)].

L'analisi aggregata della resistenza alla settimana 96, inclusi i risultati di resistenza per i pazienti con fallimento virologico definito dal protocollo e genotipi appaiati (al basale e al fallimento), è riportata nella Tabella 7.

Tabella 7: Risultati di resistenza in base al regime di background NRTI (dati aggregati degli studi ECHO e THRIVE nell'analisi della resistenza alla settimana 96)

* Il numero di pazienti con fallimento virologico e i genotipi appaiati (al basale e al fallimento) sono stati rispettivamente 71, 11 e 4 per Edurant e 30, 10 e 2 per efavirenz e i regimi tenofovir/emtricitabina, zidovudina/lamivudina e abacavir/lamivudina.

^# La resistenza è stata definita come la comparsa di qualsiasi mutazione associata a resistenza al momento del fallimento.

Nei pazienti che hanno fallito la terapia con Edurant e hanno sviluppato resistenza a Edurant è stata generalmente osservata una resistenza crociata ad altri NNRTI (etravirina, efavirenz, nevirapina).

Lo studio TMC278-C204 è stato uno studio randomizzato, con controllo attivo di fase IIb in pazienti adulti con infezione da HIV-1, naïve al trattamento con antiretrovirali. Lo studio prevedeva 2 parti: una prima parte di ricerca della dose parzialmente in cieco (dosi di Edurant in cieco) per 96 settimane, seguita da una parte a lungo termine in aperto. Dopo aver stabilito la dose per gli studi di fase III, nella parte in aperto dello studio tutti i pazienti inizialmente randomizzati a una delle tre dosi di Edurant sono stati trattati con Edurant 25 mg una volta al giorno in aggiunta a un BR. I pazienti del braccio di controllo hanno ricevuto 600 mg di efavirenz una volta al giorno in aggiunta al BR in entrambe le parti dello studio. Il BR consisteva in 2 N(t)RTI scelti dallo sperimentatore: zidovudina più lamivudina o tenofovir disoproxil fumarato più emtricitabina.

Lo studio TMC278-C204 ha arruolato 368 pazienti adulti con infezione da HIV-1, non pretrattati, che presentavano un HIV-1 RNA plasmatico ≥5 000 copie/ml, erano stati precedentemente trattati con un N(t)RTI o un inibitore della proteasi per ≤2 settimane, non avevano usato in precedenza NNRTI e sono stati sottoposti a screening per la sensibilità all'N(t)RTI e per l'assenza di mutazioni specifiche associate alla resistenza agli NNRTI.

Dopo 96 settimane, la percentuale di pazienti con <50 copie/ml di HIV-1 RNA che hanno ricevuto Edurant 25 mg (N=93) era del 76%, rispetto al 71% dei pazienti (N=89) che hanno ricevuto efavirenz. L'aumento medio rispetto al basale delle conte di cellule CD4+ è stata di 146 × 10⁶ cellule/l nei pazienti che hanno ricevuto Edurant 25 mg e di 160 × 10⁶ cellule/l nei pazienti che hanno ricevuto efavirenz.

Il 74% dei pazienti che hanno ricevuto Edurant e risultati responder alla settimana 96 è rimasto con una carica virale non rilevabile (<50 copie/ml di HIV-1 RNA) a 240 settimane, rispetto all'81% dei pazienti che hanno ricevuto efavirenz. Nelle analisi della settimana 240 non sono stati identificati problemi di sicurezza.

Pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 naïve al trattamento (tra i 12 e i 17 anni)

La farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di Edurant 25 mg una volta al giorno in combinazione con un BR selezionato dallo sperimentatore contenente due NRTI sono state valutate nella coorta 1 dello studio di fase II TMC278-C213, uno studio a braccio singolo, in aperto, in bambini e adolescenti naïve alla terapia antiretrovirale con infezione da HIV-1 di età compresa tra i 12 e i 17 anni e di peso non inferiore a 32 kg. Sono stati analizzati 36 pazienti che avevano ricevuto almeno 48 settimane di trattamento o avevano precedentemente interrotto il trattamento.

I 36 pazienti avevano un'età mediana di 14.5 anni (range: tra i 12 e i 17 anni). Di questi, il 55.6% era costituito da donne, l'88.9% da neri e l'11.1% da asiatici. La carica mediana di HIV-1 RNA plasmatico al basale era di 4,8 log₁₀ copie/ml e la conta mediana di cellule CD4+ al basale era di 414 × 10⁶ cellule/l (range: tra 25 e 983 × 10⁶ cellule/l).

La percentuale di pazienti con HIV-1 RNA <50 copie/ml alla settimana 48 (TLOVR) era del 72.2% (26/36). La percentuale di responder era maggiore tra i pazienti con una carica virale basale ≤100 000 copie/ml (78.6%, 22/28) rispetto a quelli con una carica virale basale >100 000 copie/ml (50.0%, 4/8). La percentuale di soggetti con fallimento virologico è stata del 22,2% (8/36). La percentuale di soggetti con fallimento virologico era maggiore tra i pazienti con una carica virale basale ≤100 000 copie/ml (17.9%, 5/28) rispetto a quelli con una carica virale basale >100 000 copie/ml (37.5%, 3/8). Un paziente ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso e 1 paziente ha interrotto il trattamento per motivi diversi da un evento avverso o dal fallimento virologico. Alla settimana 48, l'aumento medio del numero di cellule T CD4+ rispetto al basale è stato di 201.2 × 10⁶ cellule/l.

Il fallimento virologico con comparsa di mutazioni associate a resistenza agli NRTIè stato più frequente nei pazienti con una carica virale basale >100 000 copie/ml di HIV-1 RNA rispetto ai pazienti con una carica virale basale ≤100 000 copie/ml di HIV-1 RNA (50.0% vs 25.0%).La percentuale di pazienti pediatrici (di età compresa tra 12 e i 17 anni) con fallimento virologico e comparsa di resistenza alla classe degli NNRTI era comparabile tra i pazienti con una carica virale basale >100 000 copie/ml di HIV-1 RNA e i pazienti con una carica virale basale ≤100 000 copie/ml di HIV-1 RNA (50.0% ciascuno).

La percentuale di adolescenti con una carica virale basale ≤100 000 copie/ml di HIV-1 RNA che hanno raggiunto una risposta virologica alla settimana 48 (<50 copie/ml di HIV-1 RNA, TLOVR) è stata inferiore a quella degli adulti (gruppo RPV) con una carica virale basale della stessa categoria (22/28 [78.6%] pazienti {IC: 63.4; 93.8} contro 332/368 [90.2%] pazienti {IC: 87,2; 93,3}).

La percentuale di pazienti con fallimento virologico e sviluppo di resistenza è risultata comparabile tra gli adolescenti e gli adulti all'analisi della settimana 48. Tra i pazienti con fallimento virologico e una carica virale basale ≤100 000 copie/ml di HIV-1 RNA, 3/8 (37.5%) adolescenti e 6/16 (37.5%) adulti avevano sviluppato nuove RAM associate a rilpivirina nell'ultimo punto temporale in cui erano disponibili dati sul genotipo. Inoltre, sono state osservate nuove RAM associate agli NNRTI in 4/8 (50.0%) adolescenti e in 6/16 (37.5%) adulti e nuove RAM associata agli NRTI in 2/8 (25.0%) adolescenti e 7/16 (43.8%) adulti.

Pazienti pediatrici naïve alla terapia antiretrovirale (≥6 a <12 anni)

La farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia delle dosi di rilpivirina da 12,5, 15 e 25 mg una volta al giorno aggiustate sulla base del peso corporeo in combinazione con un BR scelto dallo sperimentatore contenente due NRTI sono state valutate nella Coorte 2 dello studio TMC278-C213, uno studio di fase 2 in aperto a braccio singolo in pazienti pediatrici infettati da HIV-1 di età compresa tra 6 e meno di 12 anni e peso corporeo di almeno 17 kg mai sottoposti al trattamento antiretrovirale. L'analisi alla settimana 48 ha incluso 18 soggetti: 17 soggetti (94,4%) hanno completato il periodo di trattamento di 48 settimane e 1 soggetto (5,6%) ha interrotto lo studio anticipatamente a causa del raggiungimento di un endpoint virologico. I 18 soggetti avevano un'età mediana di 9,0 anni (range: da 6 a 11 anni) e il peso mediano al basale era 25 kg (range: da 17 a 51 kg). L'88,9% erano neri e il 38,9% di sesso femminile. La carica virale plasmatica mediana al basale è stata 55 400 (range 567-149 000) copie/ml e la conta mediana assoluta di cellule CD4+ al basale è stata 432,5 × 10⁶ cellule/l( range 12-2 068 × 10⁶ cellule/l).

Il numero di soggetti con HIV-1 RNA <50 copie/ml alla settimana 48 è stato 13/18 (72,2%), mentre 3/18 soggetti (16,7%) avevano HIV-1 RNA ≥50 copie/ml alla settimana 48. Due soggetti con dati mancanti sulla carica virale alla settimana 48 sono comunque rimasti nello studio. La carica virale per questi 2 partecipanti è stata <50 copie/ml, dopo la settimana 48. L'aumento mediano nelle CD4+ rispetto al basale è stato 215.9 × 10⁶ cellule/l (62.42%) alla settimana 48.

Farmacocinetica

Le proprietà farmacocinetiche di rilpivirina sono state esaminate in adulti sani e pazienti adulti con infezione da HIV-1 naïve alla terapia antiretrovirale. L'esposizione a rilpivirina è stata generalmente più bassa nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni con infezione da HIV-1 rispetto ai volontari sani.

La biodisponibilità relativa di rilpivirina somministrata in compresse dispersibili è circa 1,3 volte superiore a quella delle compresse rivestite con film. Pertanto, le compresse di EDURANT per sospensione orale e le compresse rivestite con film di EDURANT non sono direttamente intercambiabili (cfr. la rubrica «posologia/impiego»).

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la concentrazione plasmatica massima di rilpivirina è raggiunta generalmente entro 4-5 ore. La biodisponibilità assoluta di Edurant non è nota.

Influenza del cibo sull'assorbimento

Quando Edurant è stato assunto a digiuno, la disponibilità di rilpivirina è stata di circa il 40% inferiore rispetto a quanto riscontrato dopo l'assunzione con un pasto calorico normale (533 kcal) o un pasto ad alto contenuto di grassi e calorie (928 kcal).

Quando Edurant è stato assunto solo con un bevanda nutrizionale ricca di proteine, l'esposizione è stata del 50% più bassa rispetto a quanto osservato dopo l'assunzione con un pasto.

La somministrazione delle compresse da 2,5 mg disperse in acqua in condizioni di digiuno o dopo l'assunzione di yogurt ha portato a un'esposizione inferiore rispettivamente del 31% e del 28% rispetto alla somministrazione dopo un pasto di apporto calorico normale (533 kcal).

Distribuzione

I, r vitroRilpivirina si lega per circa il 99.7% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. La distribuzione della rilpivirina in compartimenti diversi dal plasma (ad es. nel liquido cerebrospinale, nelle secrezioni genitali) non è stata esaminata nell'uomo.

Metabolismo

Gli esperimenti in vitro indicano che rilpivirina è sottoposta principalmente al metabolismo ossidativo mediato dal sistema del citocromo P450 (CYP) 3A.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione terminale di rilpivirina è di circa 45 ore. Dopo una singola dose di ¹⁴C-rilpivirina, in media l'85% della radioattività è stato riscontrato nelle feci e il 6.1% nelle urine. La frazione di rilpivirina immodificata nelle feci corrispondeva in media al 25% della dose somministrata. Nelle urine sono state individuate solo tracce di rilpivirina immodificata (<1% della dose).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Rilpivirina è metabolizzata ed escreta principalmente a livello epatico. In uno studio che ha confrontato 8 pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio Child-Pugh A) con 8 controlli e 8 pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio Child-Pugh B) con 8 controlli, l'esposizione a dosi multiple di rilpivirina era maggiore del 47% nei pazienti con compromissione epatica lieve e del 5% nei pazienti con compromissione epatica moderata. Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Edurant non è stato esaminato in pazienti con compromissione epatica severa (punteggio Child-Pugh C) (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Co-infezione da virus dell'epatite B e/o dell'epatite C

L'analisi farmacocinetica di popolazione di rilpivirina indica che la co-infezione da virus dell'epatite B e/o C non ha effetti rilevanti sull'esposizione a rilpivirina.

Disfunzioni renali

La farmacocinetica di rilpivirina non è stata esaminata in pazienti con compromissione renale. L'escrezione renale di rilpivirina è trascurabile. Pertanto, l'influenza della compromissione renale sull'escrezione di rilpivirina dovrebbe essere minima. Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Edurant non deve essere utilizzato in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale in stadio terminale, poiché le concentrazioni plasmatiche possono essere aumentate a causa dell'alterazione dell'assorbimento, della distribuzione e/o del metabolismo del medicamento conseguente alla disfunzione renale. Poiché rilpivirina è principalmente legata alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga eliminata in misura significativa dall'emodialisi o dalla dialisi peritoneale (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Gravidanza e post-partum

L'esposizione totale a rilpivirina dopo l'assunzione di 25 mg di rilpivirina una volta al giorno come parte di una terapia antiretrovirale è stata più bassa durante la gravidanza (in egual misura nel 2° e 3° trimestre di gravidanza) rispetto al post-partum (cfr. Tabella 8).

Nelle donne che hanno ricevuto 25 mg di rilpivirina una volta al giorno nel 2° trimestre di gravidanza, i valori medi intraindividuali di C_max, AUC_24h e C_min di rilpivirina totale sono stati del 21%, 29% e 35% inferiori rispetto al post-partum; nel 3° trimestre di gravidanza, i valori di C_max, AUC24_h e C_min di rilpivirina totale sono stati del 20%, 31% e 42% inferiori rispetto al postpartum.

Tabella 8: Risultati farmacocinetici di rilpivirina totale dopo la somministrazione di 25 mg di rilpivirina una volta al giorno come parte di una terapia antiretrovirale nel 2° trimestre di gravidanza, nel 3° trimestre di gravidanza e nel post-partum

Pazienti anziani

L'analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV ha mostrato che la farmacocinetica di rilpivirina non varia nella fascia di età esaminata (18-78 anni). Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti anziani (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Bambini e adolescenti (≥2 e <18 anni con peso corporeo di almeno 14 kg)

La farmacocinetica di rilpivirina nei pazienti pediatrici infetti da HIV-1 di età compresa tra ≥6 e <18 anni con un peso di 16 kg o più, trattati con i regimi di dose basati sul peso raccomandati di Edurant è stata paragonabile o leggermente superiore a quella ottenuta nei pazienti adulti con infezione da HIV-1 naïve alla terapia antiretrovirale.

Le analisi farmacocinetiche di popolazione consentono l'estrapolazione a pazienti di età pari o superiore a 2 anni di peso ≥14 kg.

Gruppi di pazienti speciali

Sesso

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di rilpivirina tra uomini e donne.

Appartenenza etnica

L'analisi farmacocinetica di popolazione di rilpivirina in pazienti con infezione da HIV indica che l'appartenenza etnica non ha effetti rilevanti sull'esposizione a rilpivirina.

Dati preclinici

Studi di tossicità generale

Gli studi di tossicità di rilpivirina negli animali sono stati condotti in topi, ratti, conigli, cani e macachi cinomolgo. Gli organi e i sistemi bersaglio della tossicità sono stati: la corteccia surrenalica e la biosintesi degli steroidi ad essa correlata (topo, ratto, cane, macaco cinomolgo), gli organi riproduttivi (topo femmina, cane maschio e femmina), il fegato (topo, ratto, cane), la tiroide e l'ipofisi (ratto), il rene (topo, cane), il sistema emopoietico (topo, ratto, cane) e il sistema di coagulazione (ratto).

Studi di tossicità riproduttiva

In uno studio condotto nei ratti, non sono emersi effetti sull'accoppiamento o sulla fertilità con la somministrazione di rilpivirina fino a 400 mg/kg/die, dose di rilpivirina alla quale è stata osservata tossicità materna. Questa dose corrisponde a un'esposizione circa 40 volte superiore all'esposizione umana alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno. Gli studi sperimentali sugli animali non hanno evidenziato tossicità embrionali o fetali rilevanti né effetti sulla funzione riproduttiva. Non è stata osservata teratogenicità con l'uso di rilpivirina in ratti e conigli. L'esposizione ai NOAEL (No Observed Adverse Effects Level) embriofetali nei ratti e nei conigli era rispettivamente 15 e 70 volte superiore all'esposizione umana (≥12 anni con un peso di >32 kg) alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno. Una valutazione dello sviluppo pre e postnatale nei ratti ha mostrato che rilpivirina non ha avuto effetti sullo sviluppo della prole durante l'allattamento o dopo lo svezzamento se le madri hanno ricevuto una dose fino a 400 mg/kg/die.

Cancerogenicità e mutagenicità

Il potenziale cancerogeno di rilpivirina somministrata mediante sonda gastrica nei topi e nei ratti per un massimo di 104 settimane. Sono state somministrate dosi giornaliere di 20, 60 e 160 mg/kg/die ai topi e 40, 200, 500 e 1 500 mg/kg/die ai ratti. È stato osservato un aumento dell'incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari sia nei topi sia nei ratti. Nei ratti è stato osservato un aumento dell'incidenza di adenomi e/o carcinomi follicolari della tiroide. La somministrazione di rilpivirina non ha causato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di altre alterazioni neoplastiche benigne o maligne nei topi o nei ratti. Gli esiti epatocellulari osservati nei topi e nei ratti sono considerati specifici del roditore e associati all'induzione di enzimi epatici. Data l'assenza di un analogo meccanismo nell'uomo, questi tumori non sono rilevanti per l'uso nell'uomo. I reperti follicolari sono considerati specifici del ratto, associati a un aumento della clearance della tiroxina, quindi non rilevanti per l'uso nell'uomo. Alle dosi più basse testate negli studi di carcinogenicità, l'esposizione sistemica a rilpivirina (basata sull'AUC) è risultata aumentata di 21 volte (topi) e di 3 volte (ratti) rispetto all'esposizione osservata nell'uomo (≥12 anni con un peso di >32 kg) alla dose raccomandata (25 mg una volta al giorno) e 12 volte (topi) e 1,4 volte (ratti) rispetto alla più alta esposizione predittiva nei bambini (≥2 e <12 anni, di peso ≥10 kg) alla dose di 25 mg una volta al giorno.

Rilpivirina è risultata negativa al test di mutazione inversa (Ames)in vitro, e al test di clastogenicità del linfoma di topo in vitro eseguito in presenza e assenza di un sistema di attivazione metabolica. Rilpivirina non ha indotto danni cromosomici al test del micronucleo di topo in vivo.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a 15-30°C.

Compresse rivesite con film: Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Compresse dispersibili: Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce e dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

61548 (Swissmedic)

69726 (Swissmedic)

Confezioni

Compresse rivesite con film:

Flacone in plastica da 30 compresse rivestite con film.

Flacone (75 ml) in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura a prova di bambino e sigillo a induzione in polipropilene (PP). (A)

Compresse dispersibili:

Blister allumino con essiccante integrato e un foglio di copertura in allumino a strappo. Ogni confezioni contiene 9 blister da 10 compresse dispersibili.

Titolare dell’omologazione

Janssen-Cilag AG, Zugo, ZG.

Stato dell'informazione

Gennaio 2025