▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

LYTGOBI è autorizzato per un periodo di tempo limitatolimitato , cfr. rubrica «Indicazioni/possibilità d’impiego».

LYTGOBI

Taiho Oncology Europe GmbH

Composizione

Principi attivi

Futibatinib.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: mannitolo (E421), amido di mais, lattosio monoidrato, sodio lauril solfato, cellulosa microcristallina, crospovidone, idrossipropilcellulosa (E463), magnesio stearato

Film di rivestimento: ipromellosa (E464), macrogol 6000, biossido di titanio (E171)

Agente lucidante: magnesio stearato

Ogni compressa rivestita con film contiene 5,4 mg di lattosio (monoidrato).

Ogni compressa rivestita con film contiene 0,3 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa rivestita con film da 4 mg (compressa).

Compressa rivestita con film di forma rotonda (6 mm), di colore bianco, con impresso «4MG» su un lato e «FBN» sull'altro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Lytgobi in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico, con fusione o riarrangiamento del recettore 2 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR2), che hanno manifestato una progressione dopo almeno una linea di terapia sistemica.

A causa dell'incompletezza della documentazione in sede di valutazione della domanda, questa indicazione/queste indicazioni viene/vengono omologata/e in via temporanea (art. 9a legge sugli agenti terapeutici). L'omologazione temporanea è vincolata necessariamente all'adempimento tempestivo delle condizioni. Una volta soddisfatte le condizioni, l'omologazione temporanea può essere trasformata in un'omologazione senza oneri particolari.

Posologia/Impiego

La terapia con LYTGOBI deve essere avviata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con tumore dell tratto biliare.

La presenza di fusioni o riarrangiamenti del gene FGFR2 deve essere confermata da un test diagnostico validato prima dell'avvio della terapia con LYTGOBI.

Posologia abituale

La dose iniziale raccomandata è di 20 mg di futibatinib per via orale una volta al giorno.

Se viene saltata una dose di futibatinib per più di 12 ore o in caso di vomito dopo l'assunzione di una dose, non deve essere somministrata una dose aggiuntiva, e l'assunzione deve essere ripresa con la successiva dose programmata.

Il trattamento deve essere continuato fino a progressione della malattia o tossicità non accettabile.

In tutti i pazienti sono raccomandati restrizioni della dieta che limitino l'assunzione di fosfati, come parte della gestione dell'iperfosfatemia. Se il livello sierico di fosfato è pari o superiore a 5,5 mg/dL, deve essere avviata una terapia di riduzione dei fosfati. Se il livello sierico di fosfato è > 7 mg/dL, la dose di futibatinib deve essere modificata in base alla durata e alla gravità dell'iperfosfatemia (vedere Tabella 2). L'iperfosfatemia prolungata può provocare la mineralizzazione dei tessuti molli, tra cui calcificazione cutanea, calcificazione vascolare e calcificazione miocardica (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Se il trattamento con LYTGOBI viene interrotto o il livello sierico di fosfato scende al di sotto della norma, la terapia di riduzione dei fosfati e la dieta devono essere interrotte. Può manifestarsi ipofosfatemia grave con confusione, attacchi epilettici, reperti neurologici focali, scompenso cardiaco, insufficienza respiratoria, debolezza muscolare, rabdomiolisi e anemia emolitica.

Aggiustamento della dose a causa di interazioni farmacologiche

Uso concomitante di futibatinib con forti inibitori di CYP3A

La somministrazione concomitante di futibatinib con forti inibitori di CYP3A4, come itraconazolo, deve essere evitata (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»). Se ciò non è possibile, sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità, deve essere considerata una riduzione della dose di futibatinib al successivo livello inferiore.

Uso concomitante di futibatinib con forti o moderati induttori di CYP3A

La somministrazione concomitante di futibatinib con forti o moderati induttori di CYP3A4, come rifampicina, deve essere evitata (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»). Se ciò non è possibile, sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità, deve essere considerato l'aumento graduale della dose di futibatinib.

Gestione delle tossicità

In caso di tossicità, si deve prendere in considerazione l'l'aggiustamento della dose o l'interruzione della somministrazione. I livelli di riduzione della dose raccomandati sono elencati nella Tabella 1.

Tabella 1: Livelli di riduzione della dose di futibatinib raccomandati

Qualora il paziente non sia in grado di tollerare 12 mg di futibatinib una volta al giorno, il trattamento deve essere sospeso definitivamente.

Le modifiche della dose per l'iperfosfatemia sono riportate nella Tabella 2.

Tabella 2: Modifiche della dose per iperfosfatemia

Le modifiche della dose per il distacco sieroso della retina sono elencate nella Tabella 3.

Tabella 3: Modifiche della dose per distacco sieroso della retina

Le modifiche della dose per altre reazioni avverse sono elencate nella Tabella 4.

Tabella 4: Modifiche della dose per altre reazioni avverse

^a Grado di gravità come definito nei National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE, versione 4.03).

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Per i pazienti anziani (≥65 anni) non è necessario alcun aggiustamento specifico della dose (cfr. la rubrica «Farmacodinamica»).

Pazienti con compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina [CLcr] da 30 a 89 mL/min stimata mediante Cockcroft-Gault). Non vi sono dati in pazienti con insufficienza renale grave (CLcr < 30 mL/min) o in pazienti con malattia renale in stadio terminale sottoposti a emodialisi intermittente, pertanto non è possibile formulare raccomandazioni sulla dose (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando si somministra futibatinib ai pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh), moderata (classe B di Child-Pugh) o grave (classe C di Child-Pugh). Tuttavia, non sono disponibili dati sulla sicurezza in pazienti oncologici con insufficienza epatica grave (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di futibatinib nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

LYTGOBI è indicato per uso orale. Le compresse devono essere assunte all'incirca alla stessa ora ogni giorno, con o senza cibo. Le compresse devono essere deglutite intere per garantire l'assunzione dell'intera dose.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli eccipienti elencati nel paragrafo «Eccipienti».

Avvertenze e misure precauzionali

Iperfosfatemia

L'iperfosfatemia è un effetto farmacodinamico previsto con la somministrazione di futibatinib (cfr. la rubrica «Farmacodinamica»). L'iperfosfatemia prolungata può provocare la mineralizzazione dei tessuti molli, tra cui calcificazione cutanea, calcificazione vascolare e calcificazione miocardica, anemia, iperparatiroidismo e ipocalcemia che possono causare crampi muscolari, prolungamento dell'intervallo QT e aritmie (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Tra le raccomandazioni per la gestione dell'iperfosfatemia vi sono la limitazione dei fosfati nella dieta, la somministrazione di una terapia per la riduzione dei fosfati e la modifica della dose quando necessario (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). La terapia per la riduzione dei fosfati è stata utilizzata dall'83,4% dei pazienti durante il trattamento con futibatinib (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Distacco sieroso della retina

Futibatinib può causare reazioni di distacco sieroso della retina, che può manifestarsi con sintomi quali offuscamento della vista, corpi mobili nel campo visivo o fotopsie (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Ciò può influenzare moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (cfr. la rubrica «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).

L'esame oftalmologico deve essere eseguito prima dell'inizio della terapia, successivamente ogni 6 settimane e urgentemente in qualsiasi momento se si manifestano sintomi visivi. Per le reazioni di distacco sieroso della retina, seguire le linee guida di modifica della dose (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Durante la conduzione dello studio clinico non vi è stato alcun monitoraggio di routine, inclusa la tomografia a coerenza ottica (OCT), per rilevare il distacco sieroso della retina; non è pertanto nota l'incidenza del distacco sieroso della retina asintomatico con futibatinib.

Particolare attenzione deve essere esercitata con pazienti che presentano patologie dell'occhio clinicamente significative quali disturbi della retina, tra cui a titolo esemplificativo retinopatia sierosa centrale, degenerazione maculare/retinica, retinopatia diabetica e precedente distacco della retina.

Secchezza oculare

Futibatinib può causare secchezza oculare (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono utilizzare demulcenti oculari come prevenzione o trattamento della secchezza oculare, secondo necessità.

Tossicità embrio-fetale

In base al meccanismo d'azione e ai risultati di uno studio sulla riproduzione animale (cfr. la rubrica «Dati preclinici»), futibatinib può causare danno fetale se somministrato a una donna in gravidanza. Le donne in gravidanza devono essere informate sui potenziali rischi per il feto. Un metodo di contraccezione efficace deve essere usato nelle donne in età fertile e negli uomini con partner femminili in età fertile durante il trattamento con LYTGOBI e per almeno 1 settimana dopo il completamento della terapia, per evitare la gravidanza, devono essere utilizzati contraccetivi di barriera come secondo metodo di contraccezione (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento»). Prima di iniziare il trattamento deve essere eseguito un test di gravidanza al fine di escludere la gravidanza.

Associazione con forti inibitori di CYP3A

L'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A deve essere evitato perché può aumentare la concentrazione plasmatica di futibatinib (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Associazione con forti o moderati induttori di CYP3A

L'uso concomitante di forti o moderati induttori del CYP3A deve essere evitato perché può ridurre la concentrazione plasmatica di futibatinib (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Lattosio

LYTGOBI contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficit totale di lattasi o con malassorbimento del glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Sodio

LYTGOBI contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Effetti di altri medicinali su futibatinib

Inibitori di CYP3A

Le somministrazione concomitante di dosi multiple da 200 mg di itraconazolo, un forte inibitore di CYP3A, ha aumentato la C_max di futibatinib del 51% e l'AUC del 41% dopo una singola dose orale di 20 mg di futibatinib. Pertanto, la somministrazione concomitante di forti inibitori di CYP3A (per es. claritromicina, itraconazolo) può aumentare la concentrazione plasmatica di futibatinib e deve essere evitato. Se ciò non è possibile, deve essere considerata una riduzione della dose di futibatinib al livello di dose immediatamente inferiore, in base alla tollerabilità osservata (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Induttori di CYP3A

Somministrazioni concomitanti di dosi multiple da 600 mg di rifampicina, un forte induttore di CYP3A, ha ridotto la C_max di futibatinib del 53% e l'AUC del 64% dopo una singola dose orale di 20 mg di futibatinib. Pertanto, l'uso concomitante di forti o moderati induttori di CYP3A (per es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, efavirenz, rifampicina) può ridurre la concentrazione plasmatica di futibatinib e deve essere evitato. Se ciò non è possibile, deve essere considerato l'aumento graduale della dose di futibatinib sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Inibitori della P-gp

La somministrazione concomitante di dosi multiple di 200 mg di chinidina, un inibitore della P-gp, ha aumentato la C_max di futibatinib dell’8% e l’AUC_inf del 17% dopo una singola dose orale di 20 mg di futibatinib. Pertanto, è improbabile che la somministrazione concomitante di inibitori della P-gp abbia un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a futibatinib.

Inibitori della pompa protonica

I rapporti delle medie geometriche per la C_max e l'AUC per futibatinib erano rispettivamente quando somministrato in soggetti sani in concomitanza con lansoprazolo (un inibitore della pompa protonica) rispetto a futibatinib in monoterapia. Pertanto, è improbabile che la somministrazione concomitante di inibitori della pompa protonica abbia un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a futibatinib.

Trasportatori del farmaco

In vitro futibatinib è un substrato di P-gp e di BCRP. Non si prevede che l'inibizione di BCRP determini cambiamenti clinicamente rilevanti nell'esposizione a futibatinib. L’inibizione della P-gp non ha determinato un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a futibatinib in vivo.

Effetti di futibatinib su altri medicinali

Effetto di futibatinib sul substrato di CYP3A

I rapporti delle medie geometriche per la C_max e l'AUC di midazolam (un substrato sensibile di CYP3A) sono state rispettivamente del 95% e del 91% quando somministrato in soggetti sani in concomitanza con futibatinib, rispetto a midazolam in monoterapia. Pertanto, è improbabile che la somministrazione concomitante di futibatinib abbia un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a substrati del CYP3A.

Effetto di futibatinib sui substrati della P-gp

I rapporti delle medie geometriche per la C_max e l’AUC_inf di digossina (un substrato sensibile della P-gp) sono stati del 95% e del 100% rispettivamente, quando somministrata in soggetti sani in concomitanza con futibatinib rispetto a digossina in monoterapia. Pertanto, è improbabile che la somministrazione concomitante di futibatinib abbia un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a substrati della P-gp.

Effetto di futibatinib sui substrati della BCRP

I rapporti delle medie geometriche per la C_max e l’AUC_inf di rosuvastatina (un substrato sensibile della BCRP) sono stati del 110% e del 113% rispettivamente, quando somministrata in soggetti sani in concomitanza con futibatinib rispetto a rosuvastatina in monoterapia. Pertanto, è improbabile che la somministrazione concomitante di futibatinib abbia un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a substrati della BCRP.

Effetto di futibatinib sui substrati di CYP1A2

Studi in vitro hanno indicato che futibatinib ha presentato un potenziale di induzione di CYP1A2. La somministrazione concomitante di futibatinib con substrati sensibili di CYP1A2 (per es., olanzapina, teofillina) può diminuire la loro esposizione e pertanto può influenzarne l'attività.

Effetto di futibatinib sugli enzimi CYP

Studi in vitro hanno indicato che futibatinib non ha inibito CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A e non ha indotto CYP2B6 o CYP3A4 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Effetto di futibatinib sui trasportatori del farmaco

Studi in vitro hanno indicato che futibatinib non ha inibito OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 o MATE2K a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Contraccettivi ormonali

Attualmente non è noto se futibatinib possa ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali che agiscono a livello sistemico. Pertanto, le donne che usano contraccettivi ormonali che agiscono a livello sistemico devono aggiungere un metodo contraccettivo di barriera durante il trattamento con LYTGOBI e per almeno 1 settimana dopo la somministrazione dell'ultima dose (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/Misure contraccettive in uomini e donne

Le donne in età fertile e gli uomini con partner femminili in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con LYTGOBI e per 1 settimana dopo il completamento della terapia. Poiché l'effetto di futibatinib sul metabolismo e l'efficacia dei contraccettivi non è stato studiato, per evitare la gravidanza devono essere applicati metodi contraccettivi di barriera come seconda metodo di contraccezione.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di futibatinib nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato una tossicità embrio-fetale (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). LYTGOBI non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che il potenziale beneficio per la donna non giustifichi il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se futibatinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Non si può escludere il rischio per i neonati/bambini allattati con latte materno. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con LYTGOBI e per 1 settimana dopo la dose finale.

Fertilità

Non esiste alcun dato relativo all'effetto di futibatinib sulla fertilità umana. Non sono stati condotti studi di fertilità sugli animali con futibatinib (cfr. rubrica «Dati preclinici»). Sulla base della farmacologia di futibatinib, non si può escludere la compromissione della fertilità maschile e femminile.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Futibatinib influisce moderatamente sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti di prestare attenzione quando guidano veicoli o utilizzano macchinari nel caso in cui dovessero manifestare affaticamento o disturbi visivi durante il trattamento con LYTGOBI (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati di 318 pazienti con tumori solidi in stadio avanzato trattati con una dose raccomandata di 20 mg una volta al giorno di futibatinib in monoterapia, compresi 145 pazienti affetti da colangiocarcinoma che presentano una fusione o un riarrangiamento di FGFR2 nello studio principale TAS-120-101. Le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state iperfosfatemia (88,1%), stipsi (34,9%), diarrea (33,3%), disturbi delle unghie (29,6%), nausea (27,0%), affaticamento (26,4%), aumento dell'AST (26,1%), riduzione dell'appetito (24,8%), vomito (23,0%), alopecia (22,0%), e secchezza delle fauci (22,0%).

La reazione avversa grave più comune è stata l'ostruzione intestinale (2,2%).

L'interruzione permanente a causa di reazioni avverse è stata riportata nel 9,1% dei pazienti; le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione sono stati anemia (0,6%), riduzione dell'appetito (0,6%), diarrea (0,6%), ostruzione intestinale (0,6%), debolezza muscolare (0,6%) e stomatite (0,6%); tutti le altre reazioni avverse si sono verificate solo una volta.

Elenco tabellare delle reazioni avverse

Le reazioni avverse segnalate da 318 pazienti trattati con LYTGOBI sono elencate secondo la classificazione sistemica MedDRA per sistemi e organi ( SOC). Le categorie di frequenza sono «molto comune» (≥1/10) e «comune» (da ≥1/100 a <1/10). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 5: Reazioni avverse nei pazienti trattati con Lytgobi in monoterapia a 20 mg una volta al giorno (n=318)

^a Comprende distacco sieroso della retina, distacco dell'epitelio pigmentato retinico, fluido sottoretinico, corioretinopatia, edema maculare e maculopatia. Vedere sotto il paragrafo «Distacco sieroso della retina».

^b Include sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, eritema palmare ed eritema plantare.

^c Include tossicità ungueale, sensibilità del letto ungueale, disturbi a carico delle unghie, scolorimento delle unghie, distrofia ungueale, ipertrofia ungueale, infezione delle unghie, pigmentazione delle unghie, formazione di scanalature ungueali, onicalgia, onicoclasia, onicolisi, onicomadesi, onicomicosi e paronichia.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Iperfosfatemia

L'iperfosfatemia è stata riportata nell'88,1% dei pazienti trattati con futibatinib e il 23,6% ha manifestato eventi di Grado 3, definito come livelli di fosfato sierico da >7 mg/dL a ≤10 mg/dL, indipendentemente dai sintomi clinici. Il tempo mediano di insorgenza dell'iperfosfatemia di qualunque grado è stato di 5,0 giorni (intervallo: da 3,0 a 117,0 giorni).

Nessuna delle reazioni ha raggiunto una severità di grado 4 o 5, è stata grave o ha portato all'interruzione di futibatinib. L'interruzione della dose si è verificata nel 21,1% dei pazienti e la riduzione nel 12,9% dei pazienti. L'iperfosfatemia è stata gestibile con limitazione dei fosfati nella dieta e/o con somministrazione di una terapia per la riduzione dei fosfati e/o modifica della dose.

Le raccomandazioni per la gestione dell'iperfosfatemia sono riportate nei paragrafi «Posologia/impiego» e «Avvertenze e precauzioni».

Distacco sieroso della retina

Si è verificato un distacco sieroso della retina nell'8,5% di tutti i pazienti trattati con futibatinib. Le reazioni presentavano tutte una severità di grado 1 o 2. L'interruzione della dose si è verificata nell'1,3% dei pazienti e la riduzione nell'1,6% dei pazienti. Nessuna delle reazioni ha determinato l'interruzione di futibatinib. Il distacco sieroso della retina è stato generalmente gestibile.

Le raccomandazioni per il distacco sieroso della retina sono riportate nei paragrafi «Posologia/impiego» e «Avvertenze e precauzioni».

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio di futibatinib.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01 EN04

Meccanismo d'azione

La segnalazione costitutiva del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR) può supportare la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule maligne. Futibatinib è un inibitore della tirosin-chinasi che inibisce irreversibilmente l'FGFR 1, 2, 3 e 4 mediante legame covalente. Futibatinib ha evidenziato attività inibitoria in vitro nei confronti delle mutazioni di resistenza all'FGFR2 (N550H, V565I, E566G, K660M).

Farmacodinamica

Fosfato sierico

Futibatinib ha aumentato i livelli di fosfato sierico come conseguenza dell'inibizione dell'FGFR.

La terapia di riduzione dei fosfati e gli adeguamenti della dose sono raccomandati per gestire l'iperfosfatemia; cfr. le rubriche «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Efficacia clinica

TAS-120-101 è stato uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo che ha valutato l'efficacia e la sicurezza di futibatinib in pazienti precedentemente trattati con colangiocarcinoma intraepatico non resecabile localmente avanzato o metastatico. I pazienti con precedente terapia mirata all'FGFR sono stati esclusi. La popolazione di efficacia era costituita da 103 pazienti che avevano presentato una progressione durante o dopo almeno 1 precedente trattamento con gemcitabina e chemioterapia a base di platino e che presentavano una fusione (77,7%) o un riarrangiamento (22,3%) dell'FGFR2, come determinato dai test eseguiti presso i laboratori centrali o locali.

I pazienti hanno ricevuto futibatinib una volta al giorno per via orale a una dose di 20 mg fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. L'endpoint primario di efficacia è stato il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) come determinato da un Comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC) in base a RECIST v1.1, con durata della risposta (Duration of Response, DoR) come principale endpoint secondario.

L'età mediana era di 58 anni (intervallo da 22 a 79 anni), il 22,3% aveva un'età ≥65 anni, il 56,3% era di sesso femminile e il 49,5% era di origine caucasica. Tutti i pazienti (100%) presentavano uno stato della prestazione al basale secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 (46,6%) o 1 (53,4%). Tutti i pazienti avevano avuto almeno 1 linea precedente di terapia sistemica, il 30,1% aveva avuto 2 linee precedenti di terapia e il 23,3% aveva avuto 3 o più linee precedenti di terapia. Tutti i pazienti avevano ricevuto una terapia precedente a base di platino, tra cui il 91% con precedente gemcitabina/cisplatino.

I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 6. Il tempo mediano alla risposta è stato di 2,5 mesi (intervallo: 0,7–7,4 mesi).

Tabella 6: Risultati di efficacia

ORR = risposta completa + risposta parziale

IC = intervallo di confidenza

Nota: I dati sono dell'IRC secondo i criteri RECIST v1.1 e le risposte complete e parziali sono state confermate.

^aL'IC al 95% è stato calcolato con il metodo Clopper-Pearson.

^b L'IC al 95% è stato costruito sulla base di una trasformazione log-log per la funzione di sopravvivenza.

Pazienti anziani

Nello studio clinico su futibatinib, il 22,3% dei pazienti aveva un'età pari o superiore a 65 anni. Non è stata osservata alcuna differenza nell'efficacia tra questi pazienti e quelli di età < 65 anni.

Popolazione pediatrica

L'Istituto svizzero degli agenti terapeutici ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con LYTGOBI in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del colangiocarcinoma. Cfr. la rubrica «Posologia/impiego» per informazioni sull'uso nei bambini e adolescenti).

Farmacocinetica

La farmacocinetica di futibatinib è stata valutata in pazienti con tumore in stadio avanzato a cui sono stati somministrati 20 mg una volta al giorno, a meno che diversamente specificato.

Futibatinib mostra una farmacocinetica lineare nell'intervallo posologico compreso tra 4 e 24 mg. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo la prima dose con una media geometrica del rapporto di accumulo di 1,03. Al dosaggio raccomandato di 20 mg una volta al giorno, la media geometrica allo stato stazionario per l'AUC_ss è stata di 790 ng-h/mL (44,7% gCV) e per la C_max,ss è stata di 144 ng/mL (50,3% gCV).

Assorbimento

Il tempo mediano per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica (t_max) è stato di 2 (intervallo: da 1,2 a 22,8) ore.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di futibatinib nei soggetti sani dopo aver assunto un pasto ad alto contenuto di grassi e un pasto a elevato tenore calorico (900-1000 calorie, con circa il 50% del contenuto calorico del pasto generato dai grassi).

Distribuzione

Futibatinib è legato per circa il 95% a proteine plasmatiche, principalmente all'albumina e all'α1-glicoproteina acida. Il volume di distribuzione apparente stimato era pari a 66,1 L (17,5%).

Metabolismo

Futibatinib è prevalentemente metabolizzato da CYP3A (40-50%) nonché dalla coniugazione con glutatione (50-60%) in vitro. Dopo somministrazione orale di una singola dose di 20 mg di futibatinib radiomarcato in uno studio sull'equilibrio di massa [¹⁴C] condotto su soggetti adulti di sesso maschile sani, la principale frazione correlata al farmaco nel plasma era futibatinib immodificato (59,19% della totale radioattività del campione), seguito da un metabolita inattivo, un coniugato della cisteinil-glicina TAS-06-22952 (a >10% della dose).

Eliminazione

L'emivita di eliminazione media (t_1/2) di futibatinib è stata di 2,94 ore (CV del 26,5%) e la media geometrica della clearance apparente (CL/F) è stata di 19,8 L/h (23,0%).

Escrezione

Dopo una singola dose orale di 20 mg di futibatinib radiomarcato in soggetti adulti di sesso maschile sani, circa il 64% della dose è stata rinvenuta nelle feci e il 6% nelle urine. L'escrezione di futibatinib in forma immodificata è stata trascurabile nelle urine o nelle feci.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nell'esposizione sistemica (meno del 25% di differenza nell'AUC) di futibatinib in base a età (18-82 anni), sesso, razza/etnia, peso corporeo (36-152 kg), insufficienza renale da lieve a moderata o insufficienza epatica. L'effetto di insufficienza renale grave e dialisi renale in stadio terminale della malattia renale sull'esposizione di futibatinib non è noto (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Compromissione epatica

Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, l'esposizione sistemica a seguito di una dose singola di futibatinib è risultata simile nei soggetti con compromissione della funzionalità epatica lieve (classe A di Child-Pugh), moderata (classe B di Child-Pugh) o grave (classe C di Child-Pugh) (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Rapporto esposizione-risposta

L'aumento dose-dipendente dei livelli ematici dei fosfati è stato osservato in seguito all'intervallo di dose di futibatinib da 4 mg a 24 mg una volta al giorno.

Non sono state osservate relazioni esposizione-efficacia statisticamente significative per l'ORR entro l'intervallo di esposizione prodotto dal regime di futibatinib 20 mg una volta al giorno.

Dati preclinici

Tossicità a dosi ripetute

I principali risultati tossicologici in seguito alla somministrazione ripetuta di futibatinib in ratti e cani sono stati correlati all'attività farmacologica di futibatinib come inibitore irreversibile dell'FGFR, tra cui aumento di fosfati inorganici e del calcio nel plasma, mineralizzazione ectopica in diversi organi e tessuti, lesioni a carico di ossa/cartilagine, a esposizioni di futibatinib inferiori rispetto all'esposizione nell'uomo alla dose clinica di 20 mg. Le lesioni della cornea sono state riscontrate solo nei ratti. Questi effetti sono stati reversibili a eccezione della mineralizzazione ectopica.

Genotossicità

Futibatinib non è risultato mutageno in vitro nel saggio di mutazione batterica inversa (test di Ames). È stato positivo nel test di aberrazione cromosomica in vitro in colture di cellule del polmone di criceto cinese (CHL/IU), ma negativo nel test del micronucleo su cellule del midollo osseo nel ratto e non ha indotto danno al DNA nel comet test nei ratti. Pertanto, futibatinib è in generale non genotossico.

Carcinogenicità

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con futibatinib.

Compromissione della fertilità

Non sono stati condotti specifici studi di fertilità con futibatinib. In studi sulla tossicità a dosi ripetute, la somministrazione orale di futibatinib non ha comportato eventuali risultati dose-correlati con probabilità di causare una compromissione della fertilità negli organi riproduttivi maschili o femminili.

Tossicità per lo sviluppo

La somministrazione orale di futibatinib a 10 mg/kg al giorno a ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi ha comportato il 100% delle perdite post-impianto (circa 3,15 volte l'esposizione umana in base all'AUC alla dose clinica raccomandata). Con una dose di 0,5 mg/kg al giorno (circa 0,15 volte l'esposizione umana in base all'AUC alla dose clinica raccomandata) sono stati osservati una riduzione del peso corporeo fetale medio e un aumento delle malformazioni scheletriche e viscerali fetali, comprese variazioni dei vasi sanguigni maggiori.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicinale non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Nessuna istruzione specifica per lo smaltimento.

Numero dell'omologazione

69714 (Swissmedic)

Confezioni

Blister laminati in PVC/PCTFE con lamina di rivestimento in alluminio con una compressa per cavità. Ogni blister contiene una fornitura per 7 giorni di compresse rivestite con film, sigillate all'interno di una confezione a portafoglio in cartone ripiegato nelle tre seguenti confezioni per dose:

·Dose di 20 mg al giorno: ogni confezione a portafoglio contiene 35 compresse (5 compresse una volta al giorno). [A]

·Dose di 16 mg al giorno: ogni confezione a portafoglio contiene 28 compresse (4 compresse una volta al giorno). [A]

·Dose di 12 mg al giorno: ogni confezione a portafoglio contiene 21 compresse (3 compresse una volta al giorno). [A]

Titolare dell’omologazione

Taiho Oncology Europe GmbH

Neuhofstrasse 12

6340 Baar

Svizzera

Stato dell'informazione

Maggio 2026