Methotrexat-Teva onco soluzione iniettabile/soluzione per infusione

Teva Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Metotrexato (come metotrexato disodico).

Sostanze ausiliarie

2.5 mg/1 ml e 25 mg/1 ml: sodio idrossido, sodio cloruro, acido cloridrico (per la regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili.

100 mg/1 ml: sodio idrossido, acido cloridrico (per la regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili.

1 soluzione iniettabile/soluzione per infusione 2.5 mg/1 ml contiene 2.42 mg di sodio per ml.

1 soluzione iniettabile/soluzione per infusione 25 mg/1 ml contiene 24.22 mg di sodio per ml.

1 soluzione iniettabile/soluzione per infusione 100 mg/1 ml contiene 10.12 mg di sodio per ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile/soluzione per infusione i.m. / e.v. / i.a. / i.t. / i.vt.

2.5 mg/ml: 1 ml contiene 2.5 mg di metotrexato (come metotrexato disodico).

25 mg/ml: 1 ml contiene 25 mg di metotrexato (come metotrexato disodico).

100 mg/ml: 1 ml contiene 100 mg di metotrexato (come metotrexato disodico).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento di neoplasie ematologiche come la leucemia linfatica e mieloide acuta e il linfoma non-Hodgkin nonché di tumori solidi come il cancro della mammella, il carcinoma bronchiale, i tumori maligni della testa e del collo, l'osteosarcoma, il coriocarcinoma e altri tumori trofoblastici, il carcinoma della vescica.

Posologia/Impiego

Methotrexat-Teva onco deve essere utilizzato solo da medici con una conoscenza approfondita dell'azione e degli effetti collaterali di questo medicamento, nonché del suo utilizzo clinico.

La posologia dipende dal peso corporeo o dell'area di superficie corporea del paziente. La dose deve essere ridotta in caso di soppressione ematologica o di insufficienza epatica e renale. La soluzione iniettabile di Methotrexat-Teva onco può essere somministrata per via intramuscolare, endovenosa, intra-arteriosa, intratecale e intraventricolare.

Posologia abituale

Posologia in caso di malattie neoplastiche (adulti, adolescenti e bambini)

Per il trattamento e la profilassi della leucemia meningea, il metotrexato deve essere somministrato per via intratecale (concentrazione di 1 mg/ml) (cfr. «Altre indicazioni», «Indicazioni per la manipolazione»).

Deve essere prelevato un volume di liquido cefalorachidiano corrispondente alla dose di metotrexato somministrata.

La dose singola massima è pari a 15 mg (anche in caso di uso intraventricolare).

L'uso intratecale di metotrexato si è dimostrato efficace nella profilassi e nella terapia della leucemia meningea e nella terapia dei linfomi cerebrali primitivi del SNC. Per informazioni dettagliate, ad es. sulla combinazione di metotrexato somministrato per via intratecale con altri medicamenti per uso intratecale o sistemico o con la radioterapia, consultare la letteratura specializzata.

Le tempistiche, la frequenza e la durata d'uso delle iniezioni intratecali di metotrexato sono determinate dal medico curante in considerazione dei protocolli terapeutici specifici e della situazione terapeutica individuale.

Pediatria

Lo schema posologico seguente è basato sull'età del paziente anziché sull'area di superficie corporea, in quanto il volume del liquido cefalorachidiano evolve più in funzione dell'età che dell'area di superficie corporea. I bambini devono ricevere una dose costante, come illustrato di seguito:

<1 anno: 6 mg

≥1 anno: 8 mg

≥2 anni: 10 mg

≥3 anni: 12 mg

≥9 anni: 15 mg

Per istruzioni posologiche più dettagliate, compresa la somministrazione intra-arteriosa e intraventricolare nelle malattie maligne, cfr. la letteratura specializzata corrispondente.

Terapia ad alte dosi

·Questa terapia deve essere effettuata solo al ripristino dei seguenti parametri:

·leucociti: più di 1'500 cellule per µl;

·conta dei neutrofili: più di 200 cellule per µl;

·trombociti: più di 75'000 per µl;

·bilirubina sierica inferiore a 1.2 mg/dl;

·la terapia non deve essere iniziata in presenza di mucosite;

·versamenti pleurici e pericardici, asciti ecc. devono essere drenati prima dell'inizio della terapia;

·prima dell'inizio della terapia, la creatinina sierica deve essere compresa nell'intervallo normale e la clearance della creatinina deve essere >60 ml/min;

·il metotrexato e i suoi metaboliti sono poco solubili in ambiente acido. Pertanto, soprattutto nella terapia ad alte dosi, occorre garantire un sufficiente apporto di liquidi (con eventuale idratazione) prima dell'inizio della terapia e l'alcalinizzazione delle urine (con l'infusione di soluzione di bicarbonato), per evitare una precipitazione intrarenale;

·la terapia ad alte dosi richiede un trattamento protettivo con leucovorin (per la posologia, cfr. le Informazioni professionali dei preparati a base di leucovorin o la letteratura specializzata).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In caso di riduzione da lieve a moderata della funzionalità epatica, il rischio del trattamento deve essere valutato molto attentamente. Il metotrexato non deve essere utilizzato in caso di insufficienza epatica grave (cfr. «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, la dose deve essere aggiustata in modo da evitare un accumulo del medicamento e il trattamento deve essere effettuato con maggiore cautela. Il metotrexato non deve essere utilizzato in caso di insufficienza renale grave (cfr. «Controindicazioni»):

Tabella 1a: aggiustamento della dose per dosi di metotrexato <100 mg/m² in pazienti con funzionalità renale compromessa (metotrexato a basse dosi)

Tabella 1b: aggiustamento della dose per dosi di metotrexato >100 mg/m² in pazienti con funzionalità renale compromessa (metotrexato a dosi medie o alte)

Avvertenza importante sulla posologia del metotrexato:

I pazienti devono essere istruiti e formati sulla corretta tecnica di iniezione in caso di autosomministrazione di metotrexato. La prima iniezione di Methotrexat Teva Onco deve essere eseguita sotto la diretta supervisione di un medico.

Pazienti anziani

Dato il deterioramento della funzionalità epatica e renale e data la ridotta capacità di accumulo di acido folico, il metotrexato deve generalmente essere somministrato a dosi basse. I pazienti anziani devono essere attentamente monitorati in modo da rilevare precocemente gli eventuali sintomi di tossicità.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia dell'uso pediatrico sono state stabilite solo nella chemioterapia antineoplastica (cfr. sopra).

Casi di sovradosaggio si sono verificati (soprattutto negli adolescenti) con l'uso endovenoso e intratecale. La dose deve essere calcolata con particolare attenzione.

Modo di somministrazione

Soluzione per uso parenterale

Cfr. «Altre indicazioni»: «Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

Ipersensibilità al metotrexato o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicamento.

Gravidanza, allattamento.

Grave insufficienza renale o epatica.

Grave mielodepressione o disturbi dell'emopoiesi.

Grave mucosite.

Alcolismo, epatopatia alcolica o altre malattie epatiche croniche.

Sindromi da immunodeficienza.

Somministrazione intratecale di metotrexato dopo anestesia con protossido di azoto.

Somministrazione di metotrexato dopo anestesia con protossido di azoto.

Avvertenze e misure precauzionali

Data la possibilità di gravi reazioni tossiche (che possono anche essere fatali), il metotrexato deve essere utilizzato solo nelle malattie neoplastiche.

I pazienti devono essere attentamente monitorati durante un trattamento con metotrexato. Il metotrexato può causare grave tossicità.

Una delle principali cause di un'intossicazione da metotrexato è il rallentamento della clearance del metotrexato. Si ritiene che la tossicità del metotrexato verso i tessuti normali dipenda più dalla durata d'uso che dai livelli sierici massimi raggiunti.

Il tipo e la frequenza degli effetti tossici dipendono generalmente dalla posologia e dalla durata del trattamento con metotrexato. Tuttavia, tali effetti sono stati osservati a tutte le dosi e in ogni stadio della terapia. Gli effetti collaterali sono per la maggior parte reversibili, se individuati precocemente. In caso di effetti collaterali, si deve ridurre la posologia o interrompere la terapia, adottando le contromisure del caso. Alla ripresa di una terapia con metotrexato, questa deve essere proseguita con cautela, valutando con precisione la necessità della terapia e prestando maggiore attenzione alla possibile ricomparsa della tossicità. La presenza di una carenza di acido folico può portare ad un'aumentata tossicità da metotrexato.

I pazienti devono essere informati dei potenziali benefici e dei rischi (incl. i primi segni e sintomi di tossicità) di una terapia con metotrexato. Inoltre, devono essere informati della necessità di consultare immediatamente un medico in caso di sintomi di intossicazione nonché della necessità di monitorare tali sintomi di intossicazione (incl. regolari esami di laboratorio).

Sono stati riportati casi di intossicazione con esito fatale a seguito dell'uso endovenoso e intratecale dovuti ad un errore nel calcolo della dose. La dose deve essere calcolata con particolare attenzione.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Nei pazienti che hanno ricevuto una terapia con metotrexato è stata osservata encefalopatia / leucoencefalopatia [inclusa l'encefalopatia multifocale progressiva [LMP] da virus JC]. La LMP è una condizione potenzialmente letale e deve essere considerata come diagnosi differenziale nei pazienti immunosoppressi con sintomi neurologici di nuova insorgenza o modificati.

Fertilità e riproduzione

Fertilità

È stato riportato che, nell'uomo, il metotrexato porta a oligospermia, disturbi mestruali e amenorrea durante la terapia e per un breve periodo dopo la sua interruzione. Inoltre, il metotrexato può compromettere la fertilità, influendo sia sulla spermatogenesi sia sull'ovogenesi per la durata del trattamento. Questi effetti sembrano essere reversibili dopo l'interruzione della terapia.

Teratogenicità - rischio per la riproduzione

Nell'uomo, il metotrexato porta ad embriotossicità, aborti spontanei e malformazioni fetali. Pertanto, i possibili effetti sulla capacità riproduttiva, gli aborti spontanei e le malformazioni congenite devono essere discussi con le pazienti in età fertile (cfr. «Gravidanza, allattamento»). Prima di utilizzare Methotrexat-Teva onco iniezione si deve escludere la presenza di una gravidanza. Le donne in età fertile trattate devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante la terapia e per almeno i sei mesi successivi.

Per indicazioni sulla contraccezione maschile, cfr. il paragrafo «Gravidanza, allattamento».

Lisi tumorale

Nei pazienti con tumori in rapida crescita, il metotrexato, come altri medicamenti citotossici, può causare una sindrome da lisi tumorale. L'adozione di misure farmacologiche e di supporto adeguate può prevenire o attenuare questa complicazione.

Linfomi

Con l'uso di metotrexato a basse dosi possono svilupparsi linfomi maligni, che possono regredire senza trattamento dopo l'interruzione di metotrexato. Se si sviluppano linfomi, per prima cosa si deve interrompere la terapia; una terapia adeguata deve essere istituita solo nel momento in cui il tumore non regredisca.

Infezioni

Durante la terapia con metotrexato possono insorgere infezioni opportunistiche, inclusa la polmonite da Pneumocystis carinii, che possono essere fatali. In presenza di infezioni attive, il metotrexato deve essere utilizzato solo con la massima cautela.

Vaccinazioni

La somministrazione di vaccini vivi o attenuati in pazienti immunodepressi a seguito di una chemioterapia (incluso il metotrexato) può causare infezioni gravi o fatali. Nei pazienti in trattamento con metotrexato si deve evitare l'immunizzazione con vaccini vivi.

Qualora vengano utilizzati vaccini uccisi o inattivati, occorre tenere presente che la copertura immunitaria potrebbe essere ridotta.

Tratto gastrointestinale

In caso di vomito, diarrea, stomatite ulcerosa e disidratazione, devono essere istituite misure di supporto e dovrebbe essere considerata un'interruzione della terapia, poiché in caso contrario possono verificarsi enterite emorragica e casi di morte dovuti a perforazione intestinale. In presenza di ulcere gastriche o colite ulcerosa, il metotrexato deve essere utilizzato solo nel rispetto di rigorose misure precauzionali.

Cute

Dopo la somministrazione singola o ripetuta di metotrexato sono stati riportati casi di reazioni cutanee gravi, talvolta fatali, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi tossica epidermica (sindrome di Lyell).

Fotosensibilità

In alcune persone che utilizzano metotrexato è stata osservata una fotosensibilità che si è manifestata in una reazione esagerata di scottature solari (cfr. «Effetti indesiderati»). L'esposizione intensa alla luce solare o ai raggi UV deve essere evitata, salvo indicazione medica. I pazienti devono utilizzare una protezione solare efficace per proteggersi dall'irradiazione solare intensa.

Polmoni

Malattie polmonari acute o croniche indotte da metotrexato e versamento pleurico possono verificarsi in qualsiasi fase della terapia e sono stati riportati già a basse dosi da 7.5 mg/settimana. Queste malattie non sono state sempre del tutto reversibili e sono stati riportati casi di morte. In caso di sintomi tipici come tosse secca irritativa, si devono prendere in considerazione l'immediata interruzione della terapia e un esame approfondito.

Inoltre, con l'uso di metotrexato nelle indicazioni reumatologiche e in indicazioni simili è stata riportata l'insorgenza di emorragia polmonare alveolare. Questo evento può anche essere correlato a vasculite e ad altre comorbilità. Se vi è il sospetto di un'emorragia polmonare alveolare, si deve considerare un esame immediato per confermare la diagnosi.

Reni

Il metotrexato può causare danni ai reni, fino all'insufficienza renale acuta (cfr. «Effetti indesiderati»). Si raccomanda l'attento monitoraggio della funzionalità renale. Ciò include un'adeguata idratazione, l'alcalinizzazione delle urine e la misurazione dei livelli sierici di metotrexato nonché della funzionalità renale.

L'uso concomitante di inibitori di pompa protonica (PPI) e metotrexato ad alte dosi deve essere evitato, soprattutto in pazienti con funzionalità renale ridotta.

Prove di funzionalità epatica

Occorre prestare particolare attenzione alla possibile comparsa di tossicità epatica. Il trattamento non deve essere iniziato o deve essere interrotto in presenza di anomalie persistenti o significative nelle prove di funzionalità epatica, nei test per altri marcatori non invasivi di fibrosi epatica o nelle biopsie epatiche.

Un aumento transitorio delle transaminasi pari a due o tre volte il limite superiore della norma è stato osservato nel 13-20% dei pazienti. Anomalie persistenti degli enzimi epatici e/o una diminuzione dell'albumina sierica possono essere segni di grave epatotossicità.

La diagnostica enzimatica non consente di prevedere in modo affidabile lo sviluppo di un'epatotossicità morfologicamente rilevabile; ciò significa che, anche se i valori delle transaminasi non destano preoccupazione, può essere presente solo una fibrosi epatica o, in casi più rari, una cirrosi epatica rilevabile solo a livello istologico.

È necessario prendere in considerazione le opzioni diagnostiche non invasive per monitorare le condizioni del fegato, a seconda delle linee guida cliniche locali e della disponibilità delle procedure. In casi particolari, si dovrebbe valutare l'esecuzione di una biopsia epatica per rilevare la presenza di eventuali patologie epatiche. In tal senso, occorre tener conto delle comorbilità del paziente, la sua anamnesi e i rischi associati alla biopsia. I fattori di rischio per l'epatotossicità includono una storia di abuso di alcol, enzimi epatici persistentemente elevati, un'anamnesi di patologia epatica, un'anamnesi familiare di patologia epatica ereditaria, diabete mellito, obesità, precedente esposizione a medicamenti o sostanze chimiche epatotossiche e precedente trattamento prolungato con metotrexato.

In caso di aumento persistente degli enzimi epatici, si deve prendere in considerazione una riduzione della dose o l'interruzione della terapia.

A causa dell'effetto potenzialmente tossico sul fegato, durante il trattamento con metotrexato non devono essere somministrati altri medicamenti epatotossici, se non in caso di assoluta necessità, e il consumo di alcolici deve essere evitato o fortemente ridotto (cfr. «Interazioni»). I pazienti che utilizzano in concomitanza altri medicamenti epatotossici (ad es. leflunomide) devono essere sottoposti a un monitoraggio ancora più accurato degli enzimi epatici.

Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente si raccomanda in generale particolare cautela, poiché in singoli casi si è sviluppata una cirrosi epatica durante il trattamento con metotrexato anche in assenza di un aumento delle transaminasi.

Sangue ed organi ematopoietici

Il metotrexato può sopprimere l'ematopoiesi e deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che presentano una compromissione del sistema ematopoietico. Il valore più basso dei leucociti, neutrofili e trombociti circolanti si osserva solitamente per 5-13 giorni dopo un bolo endovenoso e viene recuperato dopo 14-28 giorni. Leucociti e neutrofili possono evidenziare due valori minimi, il primo tra il Giorno 4 e 7 e il secondo tra il Giorno 12 e 21, seguiti da una fase di recupero. Sono possibili manifestazioni cliniche tardive come febbre, infezioni e diverse emorragie. Nel trattamento delle neoplasie, la terapia con metotrexato deve essere proseguita solo nel caso in cui il potenziale successo della terapia sia superiore al rischio di una grave mielosoppressione.

Somministrazione intratecale

In caso di somministrazione intratecale si deve considerare che, a causa del lento passaggio del metotrexato nel plasma, le concentrazioni plasmatiche si mantengono stabili a lungo e possono causare tossicità sistemica (cfr. «Farmacocinetica»).

Terapia ad alte dosi

L'uso di metotrexato ad alte dosi richiede un monitoraggio estremamente rigoroso (cfr. «Posologia/impiego»).

In pazienti con accumuli considerevoli di liquidi in terzi compartimenti (ascite, versamento pleurico, versamento pericardico ecc.), si raccomanda di rimuovere questi liquidi prima di una terapia con metotrexato e di monitorare i livelli plasmatici di metotrexato (cfr. «Posologia/impiego», «Farmacocinetica»).

Dosi alte possono portare alla precipitazione di metotrexato o dei suoi metaboliti nei tubuli renali (cfr. «Posologia/impiego»).

Dopo un trattamento con metotrexato per via endovenosa (1 g/m²), in pazienti pediatrici con leucemia linfatica acuta (LLA) è stato osservato un aumento inatteso della frequenza di neurotossicità grave, manifestatasi spesso sotto forma di crisi epilettiche generalizzate o focali.

Nei pazienti sintomatici, gli esami di diagnostica per immagini solitamente hanno rivelato la presenza di una leucoencefalopatia e/o di calcificazioni microangiopatiche.

La leucoencefalopatia si è verificata dopo una somministrazione e.v. di metotrexato in pazienti che erano stati sottoposti a irradiazione craniospinale. La leucoencefalopatia cronica è stata osservata anche in pazienti che hanno ricevuto una terapia ripetuta con metotrexato ad alte dosi con trattamento di salvataggio con leucovorin senza precedente irradiazione cranica.

L'interruzione di metotrexato non porta sempre ad un recupero completo.

Durante la terapia con metotrexato ad alte dosi è stata osservata anche una sindrome neurologica acuta temporanea che può manifestarsi, tra l'altro, con anomalie del comportamento, segni sensomotori focali (inclusa cecità temporanea) e riflessi anomali, la cui causa esatta non è nota.

La tossicità a carico del SNC che può potenzialmente manifestarsi a seguito del trattamento intratecale con metotrexato può essere classificata come segue: acuta, subacuta e cronica. La forma acuta è un'aracnoidite chimica caratterizzata da cefalea, dolore alla schiena o alle spalle, rigidità del collo e febbre. La forma subacuta può includere paralisi (generalmente temporanee), paraplegia e una disfunzione del cervelletto. La forma cronica è una leucoencefalopatia contraddistinta da eccitabilità, confusione, atassia, convulsioni occasionali, demenza, sonnolenza e coma. Questa tossicità a carico del SNC può progredire ulteriormente e portare alla morte. È stato dimostrato che la combinazione di irradiazione cranica e metotrexato per via intratecale aumenta l'incidenza di leucoencefalopatia. Dopo la somministrazione intratecale di metotrexato si devono monitorare i segni di un'eventuale neurotossicità (irritazione delle meningi, paresi temporanea o permanente, encefalopatia). La somministrazione intratecale ed endovenosa di metotrexato può causare anche un'encefalite acuta ed un'encefalopatia acuta con esito fatale.

È stato riferito di pazienti con linfoma del SNC in sede periventricolare che hanno sviluppato erniazione durante la somministrazione di metotrexato per via intratecale.

Casi di effetti indesiderati neurologici gravi (dalle cefalee alle paralisi, al coma ed eventi simili ad apoplessia) sono stati osservati principalmente negli adolescenti trattati con metotrexato per via intratecale o endovenosa in combinazione con citarabina per via endovenosa.

Esami di controllo raccomandati

Generali

Prima del trattamento devono essere eseguiti i seguenti esami: emocromo completo con formula leucocitaria e conta piastrinica, enzimi epatici, test di funzionalità renale nonché radiografie del torace. Esami per la ricerca di un'infezione da epatite B o C.

Durante il trattamento con metotrexato, i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione al fine di individuare tempestivamente gli eventuali sintomi di un'intossicazione.

In generale, la terapia antineoplastica richiede che tali esami siano effettuati con una frequenza maggiore. All'inizio del trattamento, in caso di modifiche posologiche o durante una fase in cui sussiste un rischio aumentato di livelli elevati di metotrexato (ad es. disidratazione), può essere necessario un controllo più frequente.

Durante la terapia ad alte dosi, nei pazienti con significativi accumuli di liquidi in terzi compartimenti è consigliabile rimuovere questi liquidi prima di una terapia con metotrexato e monitorare i livelli plasmatici di metotrexato (cfr. «Posologia/impiego», «Farmacocinetica»).

Test di funzionalità polmonare

Se vi è il sospetto di una malattia dei polmoni (ad es. polmonite interstiziale), può essere utile eseguire un test di funzionalità polmonare, soprattutto laddove siano disponibili anche i valori precedenti l'inizio del trattamento.

Livelli di metotrexato

Il controllo dei livelli sierici di metotrexato, l'aggiustamento della dose e le misure di salvataggio possono ridurre in misura significativa la tossicità e la mortalità.

I pazienti con determinate condizioni, come ad es. versamento pleurico, ascite, ostruzione gastrointestinale, pregresso trattamento con cisplatino, disidratazione, aciduria e funzionalità renale ridotta, sono predisposti a sviluppare un aumento o un prolungamento dei livelli sierici di metotrexato e traggono beneficio dal regolare controllo dei livelli di metotrexato.

Alcuni pazienti possono presentare una clearance del metotrexato rallentata in assenza delle suddette condizioni. È importante che questi pazienti siano identificati entro 48 ore, in quanto la tossicità da metotrexato può risultare irreversibile se l'opportuno trattamento di salvataggio con leucovorin viene intrapreso solo oltre le 42-48 h dopo la somministrazione di metotrexato.

Il metodo per il controllo dei livelli sierici del metotrexato varia da istituto a istituto. Il monitoraggio delle concentrazioni sieriche di metotrexato deve comprendere la determinazione dei livelli di metotrexato a 24, 48 o 72 h nonché una stima della riduzione della concentrazione di metotrexato (per poter determinare la durata del necessario salvataggio con leucovorin).

Anestesia con protossido di azoto

La somministrazione di metotrexato è controindicata dopo un'anestesia con protossido di azoto. L'uso di anestetici a base di protossido di azoto potenzia l'effetto del metotrexato sul metabolismo del folato, portando ad un aumento della tossicità come grave mielosoppressione imprevedibile, stomatite e neurotossicità (cfr. «Controindicazioni»). Una grave neurotossicità con esito fatale è stata osservata soprattutto con l'uso intratecale di metotrexato dopo un'anestesia con protossido di azoto. Questo effetto può essere ridotto dall'integrazione di folato (cfr. «Posologia/impiego»).

Gravi effetti indesiderati si sono verificati con la somministrazione di metotrexato 36 ore dopo l'effettuazione di un'anestesia con protossido di azoto. Effetti indesiderati gravi restano possibili anche dopo questo intervallo.

Avvertenze relative alle sostanze ausiliarie

Methotrexat-Teva onco soluzione iniettabile/soluzione per infusione 2.5 mg/1 ml e 100 mg/1 ml contiene rispettivamente meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Methotrexat-Teva onco soluzione iniettabile/soluzione per infusione 25 mg/1 ml: questo medicamento contiene 24.22 mg di sodio per ml, equivalente all'1.24% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta.

Interazioni

Generali

L'assunzione concomitante di preparati vitaminici contenenti acido folico o suoi derivati può ridurre l'efficacia del metotrexato. Per contro, la presenza di una carenza di acido folico può portare ad un'aumentata tossicità da metotrexato.

I FANS non devono essere somministrati prima o durante una terapia con metotrexato ad alte dosi e devono essere somministrati solo con cautela insieme al metotrexato a basse dosi. La somministrazione concomitante di alcuni FANS e la terapia con metotrexato ad alte dosi ha portato ad un aumento e ad un prolungamento dei livelli sierici di metotrexato che hanno causato casi di morte per grave tossicità ematologica (incluse mielosoppressione e anemia aplastica) e gastrointestinale. Negli studi sugli animali, i FANS, incluso l'acido salicilico, hanno portato a una riduzione della secrezione tubulare di metotrexato e quindi a un aumento della sua tossicità dovuta all'aumento dei livelli sierici di metotrexato. Inoltre, i FANS, inclusi i salicilati, possono spiazzare il metotrexato dal legame con le proteine plasmatiche.

La somministrazione concomitante di inibitori di pompa protonica (PPI) potrebbe ridurre l'eliminazione del metotrexato e causare quindi un aumento dei livelli plasmatici di metotrexato, con segni e sintomi clinici di tossicità. La somministrazione concomitante di PPI e metotrexato ad alte dosi deve pertanto essere evitata, soprattutto in pazienti con funzionalità renale ridotta.

L'uso concomitante di metamizolo e metotrexato può potenziare l'effetto ematotossico del metotrexato, soprattutto nei pazienti anziani. Pertanto, l'uso concomitante deve essere evitato.

Con l'uso concomitante di metotrexato e altri medicamenti dannosi per il fegato è stata osservata un'aumentata epatotossicità. Pertanto, i pazienti che durante la terapia con metotrexato assumono medicamenti potenzialmente epatotossici (ad es. leflunomide, azatioprina, sulfasalazina, retinoidi) devono essere attentamente monitorati per l'eventuale insorgenza di un'aumentata epatotossicità.

Un precedente trattamento prolungato con sostanze dannose per il midollo osseo (ad es. sulfonamidi, derivati pirazolonici, indometacina, fenitoina) può potenziare l'effetto mielosoppressivo.

Combinazione con citostatici

La combinazione di metotrexato ad alte dosi con un chemioterapico potenzialmente nefrotossico (ad es. cisplatino) può portare ad un potenziamento della nefrotossicità. La somministrazione concomitante di citarabina per via endovenosa e metotrexato per via intratecale ha portato a gravi effetti indesiderati neurologici come cefalea, paralisi, coma e condizioni simili ad apoplessia. Il metotrexato può aumentare i livelli plasmatici di mercaptopurina. Pertanto, la combinazione di metotrexato e mercaptopurina può rendere necessario un aggiustamento della dose. Gli alcaloidi della vinca e l'etoposide possono potenziare l'effetto del metotrexato incrementando l'accumulo intracellulare di metotrexato e dei poliglutammati del metotrexato. I corticosteroidi, la L-asparaginasi, la bleomicina e la penicillina possono inibire l'assorbimento cellulare di metotrexato, riducendone l'effetto. Il leucovorin ad alte dosi può ridurre l'efficacia del metotrexato. Ciò va tenuto presente soprattutto in caso di somministrazione intratecale di metotrexato.

Combinazione con antibiotici

Le penicilline e le sulfonamidi possono ridurre la clearance renale del metotrexato. Una tossicità ematologica e gastrointestinale è stata osservata in combinazione con la somministrazione di metotrexato a dosi alte e basse.

Gli antibiotici orali, come le tetracicline, il cloramfenicolo e gli antibiotici ad ampio spettro non assorbibili, possono ridurre l'assorbimento intestinale del metotrexato o influire sul ricircolo enteroepatico alterando la flora batterica e inibendo in tal modo il metabolismo del metotrexato dipendente dai batteri.

Inoltre, le sulfonamidi, le tetracicline, la penicillina, la pristinamicina e il cloramfenicolo possono spiazzare il metotrexato dal legame con le proteine plasmatiche.

La ciprofloxacina e altri fluorchinoloni non devono essere somministrati in concomitanza con metotrexato ad alte dosi, in quanto è stata riportata un'aumentata tossicità cutanea, renale, epatica ed ematologica. Metotrexato e ciprofloxacina sono entrambi fortemente legati alle proteine plasmatiche e sono eliminati principalmente per filtrazione glomerulare. È possibile che la ciprofloxacina interagisca con il metotrexato modificando il legame alle proteine plasmatiche o compromettendo la filtrazione glomerulare. La ciprofloxacina diminuisce il trasporto tubulare renale. L'eventuale somministrazione concomitante di questa sostanza con metotrexato richiede un attento monitoraggio.

In rari casi, la combinazione di trimetoprim/sulfametossazolo ha portato ad un'aumentata soppressione del midollo osseo nei pazienti trattati con metotrexato, forse a causa di un ulteriore effetto antifolato.

L'assunzione concomitante dell'antiprotozoario pirimetamina può potenziare l'effetto tossico del metotrexato a causa dell'effetto antifolato.

Combinazione con antireumatici

L'uso di metotrexato con oro, penicillamina, idrossiclorochina o sulfasalazina non è stato valutato e può portare a un'aumentata insorgenza di effetti collaterali.

La combinazione di metotrexato e leflunomide può aumentare il rischio di pancitopenie.

Combinazione con valproato

Alcuni case report indicano una diminuzione significativa dei livelli sierici di valproato e l'insorgenza di sintomi clinici come crisi epilettiche entro poche ore dalla somministrazione di metotrexato. Durante il trattamento combinato con valproato e metotrexato, i medici prescrittori devono monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi convulsive o degli episodi maniacali) e predisporre il monitoraggio attento, regolare e appropriato dei livelli sierici di valproato.

Altre combinazioni

Il probenecid riduce il trasporto renale tubulare, può spiazzare il metotrexato dal legame con le proteine plasmatiche e può potenziare l'effetto del metotrexato incrementando l'accumulo intracellulare di metotrexato e dei poliglutammati del metotrexato. L'uso concomitante di metotrexato e probenecid deve essere attentamente monitorato.

Il triamterene può aumentare la concentrazione di diidrofolato reduttasi e dunque ridurre l'effetto del metotrexato. Con la somministrazione concomitante di triamterene e metotrexato sono stati riportati mielosoppressione e livelli ridotti di folato.

L'allopurinolo può ridurre l'effetto del metotrexato aumentando la concentrazione intracellulare di purina.

Il metotrexato può ridurre la clearance della teofillina. Pertanto, in caso di uso concomitante con metotrexato devono essere controllati i livelli di teofillina.

Con la somministrazione di amiodarone a pazienti che assumevano metotrexato per il trattamento della psoriasi sono state descritte lesioni ulcerative della cute.

L'effetto dei derivati cumarinici (acenocumarolo, fenprocumone) può essere potenziato dal metotrexato (aumento del tempo di protrombina dovuto alla riduzione della degradazione).

In caso di somministrazione concomitante di aciclovir per via parenterale e di metotrexato per via intratecale non si possono escludere disturbi neurologici.

Radioterapia

La somministrazione di metotrexato durante una radioterapia può portare a un aumentato rischio di necrosi dei tessuti molli e delle ossa.

Concentrati eritrocitari

I concentrati eritrocitari devono essere somministrati solo con cautela insieme a metotrexato: i pazienti che hanno ricevuto infusioni di metotrexato della durata di 24 h e successive trasfusioni hanno evidenziato un aumento dei segni di tossicità, in certi casi dovuto al prolungamento di concentrazioni sieriche elevate di metotrexato.

Terapia con psoralene più luce UV (PUVA)

In alcuni pazienti con psoriasi o micosi fungoide (un linfoma cutaneo a cellule T) trattati in concomitanza con metotrexato e terapia PUVA (metoxsalene e luce UV) è stato riportato cancro della cute.

Anestesia con protossido di azoto

La somministrazione di metotrexato è controindicata dopo un'anestesia con protossido di azoto. L'uso di anestetici a base di protossido di azoto potenzia l'effetto del metotrexato sul metabolismo del folato, portando ad un aumento della tossicità come grave mielosoppressione imprevedibile, stomatite e neurotossicità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Questo effetto può essere ridotto dall'integrazione di folato (cfr. «Posologia/impiego»).

Spiazzamento del metotrexato dal legame con le proteine plasmatiche

Oltre a quelle già citate, le sostanze che seguono possono anch'esse spiazzare il metotrexato dal legame con le proteine plasmatiche: doxorubicina, bleomicina, ciclofosfamide, fenitoina, barbiturici, acido p-aminobenzoico, sulfaniluree.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/contraccezione femminile

Le donne non devono iniziare una gravidanza durante la terapia con metotrexato e devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante la terapia e per almeno 6 mesi dopo la sua conclusione (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»). Prima di iniziare il trattamento, le donne in età fertile devono essere informate in merito al rischio di malformazioni legato al metotrexato. Inoltre, la presenza di una gravidanza deve essere esclusa con certezza attraverso misure adeguate come un test di gravidanza. Durante il trattamento, i test di gravidanza devono essere eseguiti secondo necessità clinica (ad es. dopo il mancato utilizzo del metodo contraccettivo). Le pazienti in età fertile devono ricevere una consulenza in tema di prevenzione e pianificazione delle gravidanze.

Contraccezione maschile

Non è noto se il metotrexato si accumuli nello sperma. Il metotrexato si è dimostrato genotossico negli studi sugli animali, pertanto non è possibile escludere completamente il rischio di effetti genotossici sullo sperma. L'evidenza clinica limitata non indica l'esistenza di un aumentato rischio di malformazioni o aborti spontanei se il padre è stato trattato con metotrexato a basse dosi (meno di 30 mg/settimana). Per le dosi più alte non sono disponibili dati sufficienti per una stima del rischio di malformazioni o aborti spontanei dopo esposizione paterna.

A titolo precauzionale, i pazienti di sesso maschile sessualmente attivi o le loro partner di sesso femminile devono adottare misure contraccettive affidabili durante la terapia con metotrexato e per almeno 3 mesi dopo la sua conclusione. In questo periodo di tempo, inoltre, gli uomini non devono donare sperma.

Gravidanza

Il metotrexato è controindicato in gravidanza per le indicazioni non-oncologiche (cfr. «Controindicazioni»). Se subentra una gravidanza durante il trattamento con metotrexato e fino ai 6 mesi successivi, è necessario un consulto medico sul rischio di effetti nocivi sul bambino associati alla terapia. Devono inoltre essere eseguiti esami ecografici per confermare il normale sviluppo del feto.

Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione, soprattutto nel primo trimestre (cfr. «Dati preclinici»). Il metotrexato si è dimostrato teratogeno nell'uomo; è stato osservato che causa morte del feto, aborti spontanei e/o malformazioni fetali (ad es. craniofacciali, cardiovascolari, a carico del sistema nervoso centrale e degli arti).

Il metotrexato è un potente teratogeno umano che, in caso di esposizione durante la gravidanza, aumenta il rischio di aborti spontanei, disturbi della crescita intrauterina e malformazioni congenite.

·Aborti spontanei sono stati osservati nel 42.5% delle donne in gravidanza trattate con metotrexato a basse dosi (meno di 30 mg/settimana). In pazienti con malattie paragonabili trattate con medicamenti diversi dal metotrexato, il tasso di aborti segnalati è stato del 22.5%.

·Gravi difetti alla nascita si sono verificati nel 6.6% dei nati vivi di donne trattate con metotrexato a basse dosi (meno di 30 mg/settimana) durante la gravidanza. In pazienti con malattie paragonabili trattate con medicamenti diversi dal metotrexato, ciò ha riguardato circa il 4% dei nati vivi.

Non sono disponibili dati sufficienti per quanto riguarda l'esposizione a dosi di metotrexato superiori a 30 mg/settimana durante la gravidanza, ma è prevedibile un aumento dei tassi di aborti spontanei e di malformazioni congenite. Quando metotrexato è stato interrotto prima del concepimento, sono state riportate gravidanze con decorso normale.

Allattamento

Poiché sussiste la possibilità di gravi effetti collaterali negli infanti allattati con latte materno, il metotrexato è controindicato anche nelle donne che allattano. Il rapporto massimo di concentrazione latte materno/plasma misurato è stato di 0.08/1.

Fertilità

Il metotrexato compromette la spermatogenesi e l'ovogenesi e può ridurre la fertilità. È stato riportato che nell'uomo il metotrexato causa oligospermia, disturbi mestruali e amenorrea. Questi effetti sembrano essere reversibili dopo l'interruzione della terapia.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Alcuni degli eventi elencati alla voce «Effetti indesiderati» (come ad es. vertigini e sonnolenza) possono compromettere la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine).

Effetti indesiderati

L'insorgenza e la gravità degli effetti collaterali acuti dipendono generalmente dalla posologia e dalla frequenza d'uso. Gli effetti collaterali insorti con maggiore frequenza sono stomatite ulcerosa, nausea, vomito, diarrea, vertigini, cefalea, tosse, alopecia, spossatezza e aumento degli enzimi epatici. Benché molto raramente, sono state osservate anche reazioni anafilattiche al metotrexato. Altri effetti collaterali importanti sono ridotta resistenza alle infezioni, morfologia dei globuli rossi anormale (generalmente «megaloblastica»), disturbi linfoproliferativi, malessere, spossatezza eccessiva, brividi, febbre e vertigini.

L'ulcerazione della mucosa orale generalmente è il primo segno di tossicità.

La soppressione dell'ematopoiesi con anemia, leucopenia, trombocitopenia o pancitopenia è dose-dipendente.

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati descritti con l'uso di metotrexato. Le frequenze sono definite come «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza esatta non può essere stimata sulla base delle segnalazioni perlopiù spontanee provenienti dalla sorveglianza post-marketing).

Infezioni ed infestazioni

Non comune: infezioni opportunistiche (anche con esito fatale).

Raro: sepsi (anche con esito fatale).

Casi riportati di: infezioni come polmonite, polmonite da Pneumocystis carinii, nocardiosi, istoplasmosi, micosi da Cryptococcus, Herpes zoster, Herpes simplex, epatite, infezioni disseminate da Herpes simplex e citomegalovirus (inclusa la polmonite da citomegalovirus). Riattivazione di un'infezione da epatite B, peggioramento di un'infezione da epatite C.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi)

Non comune: disturbi linfoproliferativi (anche reversibili).

Molto raro: sindrome da lisi tumorale (dopo somministrazione e.v.).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: linfadenopatia, neutropenia, trombocitopenia, morfologia dei globuli rossi anormale (megaloblastica) (anemia megaloblastica), leucopenia, anemia.

Non comune: ematopoiesi ridotta.

Molto raro: anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, eosinofilia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni anafilattoidi.

Molto raro: ipogammaglobulinemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: appetito ridotto.

Raro: diabete.

Disturbi psichiatrici

Raro: cambiamenti d'umore, disfunzioni cognitive temporanee.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: vertigini (24%), cefalea (24%).

Comune: parestesia (neurotossicità).

Non comune: convulsioni (dopo somministrazione e.v.), encefalopatia, leucoencefalopatia (dopo somministrazione parenterale), emiparesi.

Raro: sonnolenza, paresi, disturbo del linguaggio inclusi disartria e afasia.

Molto raro: percezione sensoriale insolita a livello del cranio, debolezza muscolare, parestesia/ipoestesia, meningite asettica, meningismo.

Non nota: pressione intracranica aumentata, aracnoidite, paraplegia, stupor.

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntivite.

Raro: visione annebbiata, grave disturbo visivo.

Molto raro: cecità/perdita della vista temporanee.

Patologie cardiache

Molto raro: versamento pericardico, pericardite, morte cardiaca improvvisa.

Patologie vascolari

Raro: ipotensione, eventi tromboembolici (incluse tromboflebite, trombosi arteriosa, trombosi cerebrale, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, trombosi della vena retinica).

Molto raro: vasculite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse (17%).

Non comune: polmonite interstiziale (cronica) (a volte letale), polmonite, versamento pleurico.

Raro: faringite, insufficienza respiratoria, fibrosi polmonare.

Molto raro: malattie polmonari croniche ostruttive.

Non nota: alveolite, dolore al torace, ipossia, emorragia polmonare alveolare (riportata con l'uso di metotrexato nell'indicazione reumatologica e in indicazioni correlate).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (52%), stomatite (17%), vomito (11%), diarrea (10%).

Non comune: disturbi addominali, pancreatite.

Raro: enterite, ulcera e sanguinamento gastrointestinale, gengivite, melena.

Molto raro: ematemesi.

Non nota: perforazione intestinale, peritonite non infettiva, glossite.

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento degli enzimi epatici (15%).

Raro: epatite acuta, fibrosi e cirrosi epatica cronica, epatotossicità.

Molto raro: diminuzione dell'albumina sierica.

Singoli casi: insufficienza epatica.

L'epatotossicità cronica si è verificata solitamente dopo l'uso per periodi di tempo prolungati (generalmente dopo due o più anni) e dopo una dose totale cumulativa di almeno 1.5 g. In studi condotti in pazienti con psoriasi, è stato riscontrato che l'epatotossicità dipende dalla dose totale cumulativa, aumentata da abuso di alcol, adiposità, diabete ed età avanzata.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia (13%).

Comune: eruzioni cutanee eritematose, prurito, dermatite, fotosensibilità, ulcerazione cutanea.

Non comune: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi tossica epidermica (sindrome di Lyell).

Raro: acne, ecchimosi, eritema multiforme, esantema nodulare, erosioni dolorose di placche psoriasiche, alterazione della pigmentazione, orticaria, aumentata insorgenza di noduli reumatici sottocutanei.

Molto raro: foruncolosi, teleangectasie.

Non nota: esantema da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici, esfoliazione cutanea/dermatite esfoliativa, reazioni di fotosensibilità.

Le lesioni psoriasiche possono essere aggravate dalla concomitante irradiazione con UV. Con l'uso di metotrexato può verificarsi la ricomparsa di dermatiti e ustioni solari causate dall'irradiazione (le cosiddette reazioni «recall»).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: artralgia, mialgia, osteoporosi, frattura da stress.

Non nota: osteonecrosi.

La somministrazione di metotrexato durante una radioterapia può portare a un aumentato rischio di necrosi dei tessuti molli e delle ossa.

Patologie renali e urinarie

Non comune: grave nefropatia, insufficienza renale, proteinuria.

Raro: disuria.

Molto raro: azotemia, cistite, ematuria, insufficienza renale acuta.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: disturbo mestruale.

Molto raro: ovogenesi/spermatogenesi deficitaria, impotenza, infertilità, perdita della libido, oligospermia temporanea, perdite vaginali (vaginal discharge).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (26%).

Non nota: piressia, brividi, malessere, necrosi in sede di iniezione, edema.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

I sintomi comprendono anche quelli che possono presentarsi dopo l'assunzione di dosi farmacologiche (soprattutto le reazioni ematologiche e gastrointestinali), come ad es. leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, depressione del midollo osseo, mucosite, stomatite, nausea, vomito, ulcere ed emorragie gastrointestinali. In alcuni casi non sono stati osservati sintomi. Sono stati riportati casi di morte dovuti ad un sovradosaggio prolungato. In questi casi sono stati riportati anche sepsi, shock settico, insufficienza renale e anemia aplastica.

I sintomi conseguenti a un sovradosaggio intratecale in genere colpiscono il SNC e includono cefalea, nausea e vomito, crisi convulsive o epilettiche ed encefalopatia tossica acuta. In alcuni casi non sono stati osservati sintomi; in altri, il sovradosaggio intratecale ha avuto esito fatale. In questi ultimi casi sono state riportate anche la formazione di ernie cerebrali, associata all'aumentata pressione intracranica, ed encefalopatia tossica.

Trattamento

L'antidoto in caso di sovradosaggio da metotrexato è il leucovorin. Può essere somministrato per via orale, intramuscolare o e.v. (iniezione in bolo o infusione). Tuttavia, in pazienti con sindrome da malassorbimento o altri disturbi del tratto gastrointestinale (vomito, diarrea, subileo ecc.) in cui l'assorbimento enterico non è garantito, il leucovorin deve essere somministrato essenzialmente per via parenterale.

L'uso di leucovorin deve essere avviato il più rapidamente possibile. Maggiore è l'intervallo di tempo tra la somministrazione di metotrexato e l'uso di leucovorin, minore è l'efficacia del leucovorin come antidoto. Per stabilire la dose ottimale e la durata della somministrazione di leucovorin è necessario il monitoraggio dei livelli sierici di metotrexato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Esami di controllo raccomandati»).

Nei casi di sovradosaggio massiccio possono essere necessari l'idratazione e l'alcalinizzazione delle urine, in modo da impedire la precipitazione del metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. Come misure preventive si raccomandano un flusso elevato di liquidi come pure l'alcalinizzazione delle urine a un pH di 6.5-7.0 attraverso la somministrazione orale o endovenosa di bicarbonato di sodio (5 dosi orali da 625 mg ogni 3 h) o acetazolamide (500 mg per via orale, 4 volte al giorno).

Né l'emodialisi standard né l'emodialisi peritoneale migliorano l'eliminazione del metotrexato. Una clearance efficace del metotrexato è stata tuttavia ottenuta con l'emodialisi acuta intermittente effettuata con un dializzatore ad alto flusso.

Un sovradosaggio intratecale di metotrexato può rendere necessari un supporto sistemico intensivo, la somministrazione sistemica di leucovorin ad alte dosi, una diuresi alcalina nonché un rapido drenaggio del liquido cefalorachidiano e una perfusione ventricolo-lombare.

Proprietà/Effetti

Codice ATC L01BA01

Meccanismo d'azione

Il metotrexato, un derivato dell'acido folico, è un citostatico appartenente alla classe degli antimetaboliti. Il metotrexato penetra nella cellula per mezzo di un trasportatore attivo per i folati ridotti e grazie ad un legame relativamente irreversibile. Qui, agisce principalmente durante la «fase S» della divisione cellulare mediante inibizione competitiva della diidrofolato reduttasi. Questi enzimi riducono i diidrofolati in tetraidrofolati, che fungono da vettori per i gruppi monocarboniosi per la sintesi di nucleotidi purinici e timidilati. Il metotrexato inibisce così la sintesi e la riparazione del DNA/RNA e la proliferazione cellulare. L'affinità della diidrofolato reduttasi per il metotrexato è significativamente maggiore di quella per l'acido folico o diidrofolico. I tessuti in proliferazione attiva come le cellule maligne, il midollo osseo, le cellule fetali, la mucosa orale e intestinale, le zone di cute interessate da psoriasi, la matrice pilifera e le cellule della vescica urinaria reagiscono generalmente con maggiore sensibilità all'effetto del metotrexato.

Farmacodinamica

Il metotrexato mostra anche un effetto immunosoppressivo.

L'effetto del metotrexato può essere annullato con la somministrazione di leucovorin (acido folinico, acido N⁵-formiltetraidrofolico).

Metotrexato ad alte dosi seguito da leucovorin viene utilizzato come parte del trattamento dei pazienti con osteosarcomi non metastatici. Il razionale originario della terapia con metotrexato ad alte dosi si basava sul concetto di salvataggio selettivo dei tessuti normali da parte del leucovorin. I risultati degli ultimi studi fanno presupporre che il metotrexato ad alte dosi possa anche superare una resistenza al metotrexato causata dalla compromissione del trasporto attivo, dalla ridotta attività della diidrofolato reduttasi per il metotrexato, dall'aumento dei livelli sierici di diidrofolato reduttasi dovuto all'amplificazione genica o alla ridotta poliglutammazione del metotrexato. L'effettivo meccanismo d'azione non è noto.

Efficacia clinica

Nessuna indicazione.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'assorbimento di metotrexato dopo somministrazione intramuscolare è rapido e pressoché completo (76-100%, i livelli sierici massimi vengono raggiunti dopo 0.25-2 h).

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione iniziale è di ca. 0.18 l/kg (18% del peso corporeo) e, in condizioni di stato stazionario, di ca. 0.4-0.8 l/kg (40%-80% del peso corporeo). Il metotrexato compete con i folati ridotti per il trasporto transmembrana attivo mediato da vettori. A concentrazioni sieriche di oltre 100 µmol/l è la diffusione passiva a predominare, consentendo di raggiungere concentrazioni intracellulari efficaci.

Gli organi che presentano i livelli più elevati di metotrexato e il tempo di residenza più lungo sono il fegato e i reni.

Il metotrexato si lega alle proteine plasmatiche per ca. il 50%.

La distribuzione del metotrexato nello spazio peritoneale e pleurico avviene lentamente. In presenza di versamento pleurico o ascite, questi «terzi compartimenti» possono fungere da serbatoi e rallentare l'eliminazione del metotrexato, con conseguente aumento della tossicità sistemica.

A dosi basse, il metotrexato attraversa la barriera ematoencefalica in misura solo trascurabile. Solo con la somministrazione intratecale o con la terapia ad alte dosi vengono raggiunte dosi terapeuticamente efficaci nel liquido cefalorachidiano.

Con la somministrazione intratecale, il passaggio al plasma avviene lentamente, motivo per cui le concentrazioni plasmatiche si mantengono stabili a lungo.

Metabolismo

Il metotrexato si lega in modo reversibile al poliglutammato a livello intracellulare. Quantità limitate di poliglutammati di metotrexato possono rimanere a lungo nei tessuti. La ritenzione e la durata d'azione prolungata di questi metaboliti attivi variano nei diversi tessuti e tumori. Una piccola parte di metotrexato viene metabolizzata a 7-idrossimetotrexato. Nella terapia ad alte dosi, l'accumulo di questo metabolita può essere significativo. L'idrosolubilità del 7-idrossimetotrexato è di 3-5 volte minore rispetto a quella della sostanza di partenza.

Eliminazione

L'eliminazione è trifasica.

L'emivita terminale è di ca. 3-10 h a dosi basse di metotrexato (≤30 mg/m²) e di 8-15 h nella terapia ad alte dosi.

L'eliminazione renale è la principale via di eliminazione con secrezione tubulare attiva. Con la somministrazione endovenosa, l'80-90% della dose somministrata viene eliminata in forma immodificata nelle urine nell'arco di 24 h. L'eliminazione biliare è limitata e rappresenta al massimo il 10% della dose somministrata. Si ritiene che vi sia un ricircolo enteroepatico di metotrexato.

La clearance del metotrexato è in media di 12 l/h, benché il tasso di clearance sia soggetto ad ampie variazioni e sia generalmente inferiore alle dosi più alte.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Ritenzione idrica

In presenza di accumulo di liquidi nello spazio extracellulare, come ascite e versamento pleurico, i livelli sierici di metotrexato possono risultare aumentati per un periodo prolungato.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili studi per quanto riguarda l'insufficienza epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Una funzionalità renale ridotta può aumentare in modo significativo i livelli sierici di metotrexato. È stata riscontrata una correlazione tra la clearance del metotrexato e la clearance della creatinina endogena.

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

Nei pazienti pediatrici, l'assorbimento orale è anch'esso dose-dipendente; sono tuttavia possibili variazioni significative (23%-95%). A dosi di metotrexato da 6.3-30 mg/m² è stata osservata un'emivita terminale di 0.7-5.8 h. I bambini di età compresa tra 1 e 4 anni presentano livelli plasmatici allo stato stazionario inferiori, un volume di distribuzione maggiore e una clearance più rapida rispetto ai bambini più grandi e agli adulti.

Dati preclinici

La LD₅₀ intraperitoneale del metotrexato è stata di 94 mg/kg nei topi e di 6-25 mg/kg nei ratti. La LD₅₀ orale per i ratti è stata di 180 mg/kg. Nei cani, una dose endovenosa da 50 mg/kg è risultata letale. Gli organi bersaglio di tossicità dopo una dose singola erano il sistema emolinfopoietico e il tratto gastrointestinale.

Il principale bersaglio della tossicità del metotrexato dopo somministrazione ripetuta nei topi e nei ratti erano il sistema emolinfopoietico, il tratto gastrointestinale, i polmoni, il fegato, i reni, i testicoli e la cute. La tolleranza dei topi al trattamento prolungato con metotrexato aumentava con l'età.

Cancerogenicità

Gli studi sul potenziale carcinogenico del metotrexato non hanno fornito evidenze univoche in una serie di modelli animali. Nelle cellule somatiche animali e nelle cellule midollari umane sono stati riscontrati danni cromosomici la cui rilevanza clinica non è certa.

Tossicità per la riproduzione

Effetti teratogenici del metotrexato sono stati riscontrati in ratti, topi, conigli e gatti.

Altre indicazioni

Incompatibilià

Methotrexat-Teva onco non deve essere miscelato con altri medicamenti nello stesso flacone per infusione.

Sono state riportate incompatibilità con citarabina, fluorouracile e prednisolone-fosfato di sodio.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Stabilità dopo apertura

Methotrexat-Teva onco deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura del flaconcino; purché manipolato in condizioni asettiche, il flaconcino aperto può essere conservato in frigorifero (2-8°C) per un massimo di 24 h.

Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura, a meno che il metodo utilizzato per la diluizione non escluda il rischio di contaminazione microbica.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce e a temperatura ambiente (15-25°C). Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Somministrazione intratecale e intraventricolare

Methotrexat-Teva onco deve essere diluito prima della somministrazione con una soluzione sterile e priva di conservanti adeguata, come quella di NaCl allo 0.9%, a una concentrazione di 1 mg/ml. Si raccomanda un'iniezione della durata di 15-30 secondi.

Somministrazione endovenosa

Methotrexat-Teva onco può essere somministrato non diluito come iniezione e.v. in bolo o dopo diluizione come infusione endovenosa per una durata da 20 minuti a 48 h (a seconda dell'indicazione e della posologia, cfr. «Posologia/impiego»). La diluizione va effettuata con soluzione di NaCl allo 0.9% o di glucosio al 5%.

Somministrazione intra-arteriosa

Per la somministrazione intra-arteriosa, il metotrexato deve essere somministrato non diluito.

Somministrazione intramuscolare

Per la somministrazione intramuscolare, Methotrexat-Teva onco deve essere utilizzato non diluito.

Per la durata della somministrazione, cfr. «Posologia/impiego».

Manipolazione di citostatici

Per la manipolazione di Methotrexat-Teva onco, la preparazione delle soluzioni e lo smaltimento devono essere seguite le direttive per l'uso dei citostatici (cfr. anche «Posologia/impiego»).

Il metotrexato non è vescicante, pertanto un contatto con la cute non è pericoloso se la zona interessata viene lavata immediatamente con acqua. L'eventuale bruciore temporaneo può essere alleviato con una crema delicata. In caso di contatto con gli occhi, risciacquare immediatamente con abbondante acqua. Se sussiste il rischio di un assorbimento sistemico di quantità elevate di metotrexato, somministrare leucovorin.

Numero dell'omologazione

47999 (Swissmedic).

Confezioni

Flaconcino (2 ml) da 5 mg: 1 [A]

Flaconcino (2 ml) da 50 mg: 1 [A]

Flaconcino (20 ml) da 500 mg: 1 [A]

Flaconcino (10 ml) da 1'000 mg: 1 [A]

Flaconcino (50 ml) da 5'000 mg: 1 [A]

Titolare dell’omologazione

Teva Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Febbraio 2025.

Numero interno della versione: 13.2