TOBI^® Podhaler^®

Viatris Pharma GmbH

Composizione

Principi attivi

Tobramycinum.

Sostanze ausiliarie

1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholinum, calcii chloridum dihydricum, acidum sulfuricum (E513).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Quantità di principio attivo

28 mg di tobramicina per capsula rigida con polvere per inalazione.

Forma farmaceutica

La polvere (da bianca a bianca opaca) per inalazione è riempita in capsule di ipromellosa trasparenti e incolori, con «MYL TPH» impresso in blu in senso radiale su un lato della capsula e il logo Mylan impresso in blu in senso radiale sull'altro lato della capsula.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Tobi Podhaler è indicato per il trattamento di infezioni polmonari dovute a Pseudomonas aeruginosa in pazienti affetti da fibrosi cistica (FC) a partire dai 6 anni di età.

Posologia/Impiego

Popolazione generale di destinazione: adulti e bambini a partire dai 6 anni di età affetti da fibrosi cistica (FC) e infezione polmonare da Pseudomonas aeruginosa

La dose di TOBI Podhaler è la stessa per tutti i pazienti, indipendentemente dall'età o dal peso corporeo. La dose consigliata è di quattro capsule (4 x 28 mg = 112 mg di tobramicina) due volte al giorno per la durata di 28 giorni. Ogni dose di quattro capsule deve essere inalata rispettando il più possibile un intervallo di 12 ore e comunque non inferiore a sei ore.

TOBI Podhaler viene assunto in cicli alternati di 28 giorni di trattamento seguiti da 28 giorni di sospensione del trattamento.

Se è stata dimenticata una dose e mancano almeno 6 ore alla dose successiva, il paziente deve inalare la dose prima possibile. In caso contrario, il paziente deve attendere fino alla dose successiva, ma non inalare più capsule per compensare la dose dimenticata.

La sicurezza e l'efficacia non sono state dimostrate in pazienti al di sotto dei 6 anni di età, in pazienti con FEV₁ (volume espiratorio forzato in 1 secondo) <25% o >80% del valore predetto e in pazienti infettati da colonie di Burkholderia cepacia.

Uso in popolazioni di pazienti speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza epatica. Poiché la tobramicina non viene praticamente metabolizzata, un'insufficienza epatica non ha prevedibilmente alcun effetto sull'esposizione alla tobramicina.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La tobramicina è escreta principalmente immodificata nelle urine e la funzionalità renale influenza prevedibilmente l'esposizione alla tobramicina. I pazienti con creatinina sierica ≥2 mg/dl e azoto ureico nel sangue (BUN) ≥40 mg/dl non sono stati inclusi negli studi clinici e non ci sono dati in questa popolazione per sostenere una raccomandazione a favore o contro un aggiustamento della dose di TOBI Podhaler. TOBI Podhaler deve essere usato con prudenza nei pazienti con disfunzione renale nota o sospetta (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali», «Nefrotossicità»).

Pazienti anziani (≥65 anni)

Per questa popolazione non ci sono dati sufficienti per sostenere una raccomandazione a favore o contro un aggiustamento della dose. In caso di impiego di TOBI Podhaler da parte di pazienti anziani è necessario tenere in considerazione la funzionalità renale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», «Nefrotossicità»).

Bambini al di sotto dei 6 anni di età

TOBI Podhaler non è indicato per l'uso in questa fascia di età. Agli studi clinici con TOBI Podhaler hanno partecipato bambini a partire dai 6 anni di età; TOBI Podhaler non è stato studiato in bambini di età inferiore.

Pazienti sottoposti a trapianto d'organo

Non esistono dati sufficienti riguardanti l'uso di TOBI Podhaler in pazienti sottoposti a trapianto d'organo.

Modo di somministrazione

TOBI Podhaler è somministrato esclusivamente mediante inalazione per bocca ed unicamente attraverso l'inalatore T-326. Il medicamento non deve essere somministrato attraverso un'altra via o usando altri inalatori (vedere «Altre indicazioni», «Indicazioni per la manipolazione»). Non deglutire le capsule di TOBI Podhaler!

Qualora il paziente stia ricevendo diversi medicamenti per via inalatoria e una fisioterapia toracica, si raccomanda l'inalazione di TOBI Podhaler per ultimo.

Controindicazioni

TOBI Podhaler è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità agli aminoglicosidi o ad uno qualsiasi degli altri ingredienti.

Avvertenze e misure precauzionali

Tollerabilità

Durante gli studi clinici che hanno confrontato la tollerabilità di TOBI Podhaler con quella di TOBI è stato riportato per TOBI Podhaler un numero maggiore di effetti indesiderati, quali tosse o dolore orofaringeo.

La tollerabilità di TOBI Podhaler da parte del paziente dovrebbe essere valutata regolarmente ad intervalli trimestrali. In caso di intolleranza persistente alla terapia, si raccomanda in alternativa di proseguire il trattamento con TOBI soluzione per inalazione.

Resistenza microbiologica

In studi clinici con TOBI Podhaler, alcuni pazienti hanno mostrato un aumento della MIC negli isolati di P. aeruginosa testati. Questo aumento della MIC era in larga parte reversibile durante i periodi di sospensione del trattamento.

Esiste tuttavia il rischio teorico che i pazienti trattati con TOBI Podhaler, rispetto a quelli che inalano TOBI tramite nebulizzatore, possano sviluppare maggiormente ceppi di P. aeruginosa che potrebbero diventare resistenti alla tobramicina somministrata per via endovenosa. Questo aspetto dovrebbe essere monitorato regolarmente, almeno ad intervalli trimestrali. In caso di aumento significativo della MIC (superiore alle fluttuazioni osservate nel paziente), alla luce dell'effetto clinico ottenuto fino ad ora con TOBI Podhaler nel paziente, si raccomanda di valutare il trattamento con un antibiotico per via inalatoria alternativo.

TOBI Podhaler dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti con nota o sospetta disfunzione renale, uditiva, vestibolare o neuromuscolare oppure con emottisi grave in fase attiva.

Ototossicità

Con gli aminoglicosidi parenterali è stata riportata ototossicità, sia sotto forma di tossicità uditiva che di tossicità vestibolare. La tossicità vestibolare può manifestarsi come vertigini, atassia o capogiri. Il tinnito può essere il sintomo cardinale di ototossicità, quindi l'insorgenza di questo sintomo richiede prudenza.

L'ipoacusia e il tinnito sono stati riportati da pazienti in studi clinici con TOBI Podhaler (vedere «Effetti indesiderati»). È richiesta cautela quando si prescrive TOBI Podhaler a pazienti con nota o sospetta disfunzione uditiva o vestibolare.

Nei pazienti con evidenze di compromissione uditiva o con un fattore di rischio predisponente, si raccomanda di prendere in considerazione un esame audiologico prima di iniziare la terapia con TOBI Podhaler.

Rischio di ototossicità dovuto a varianti del DNA mitocondriale

Casi di ototossicità con aminoglicosidi sono stati osservati in pazienti con alcune varianti del gene 12S rRNA codificato a livello mitocondriale (MT-RNR1), in particolare la variante m.1555A>G. L'ototossicità si è verificata in alcuni pazienti anche quando i livelli sierici di aminoglicoside erano entro limiti raccomandati. Le varianti del DNA mitocondriale variano a seconda della popolazione, ma sono stimate intorno all'1-2% e la percentuale di portatori di varianti che possono sviluppare ototossicità e la gravità dell'ototossicità sono sconosciute. In caso di ototossicità nota dovuta ad aminoglicosidi nella madre o in una variante nota del DNA mitocondriale nel paziente, devono essere presi in considerazione trattamenti diversi dagli aminoglicosidi, a meno che l'aumento del rischio di perdita permanente dell'udito non sia compensato dalla gravità dell'infezione e dalla mancanza di terapie alternative sicure ed efficaci.

Se un paziente riporta tinnito o ipoacusia durante il trattamento con TOBI Podhaler, il medico dovrebbe richiedere un accertamento audiologico.

Per il monitoraggio delle concentrazioni sieriche di tobramicina vedere sotto («Esami di laboratorio»).

Nefrotossicità

È stata riportata nefrotossicità con l'uso di aminoglicosidi somministrati per via parenterale. Durante gli studi clinici con TOBI Podhaler non è stata osservata nefrotossicità, tuttavia, è stata riportata post-marketing un'insufficienza renale acuta (IRA) con l'uso di tobramicina per inalazione (vedere «Effetti indesiderati»). È richiesta cautela quando si prescrive TOBI Podhaler a pazienti con nota o sospetta disfunzione renale (vedere sotto «Esami di laboratorio»).

Prima di iniziare il trattamento con TOBI Podhaler deve essere valutata la funzione renale. Dopo ogni 6 cicli completi di terapia con TOBI Podhaler/TOBI soluzione per inalazione è indicata la rimisurazione dei livelli di urea e creatinina.

Esami di laboratorio – Concentrazioni sieriche

I pazienti con nota o sospetta disfunzione uditiva o renale devono essere monitorati per le concentrazioni sieriche di tobramicina. Se si verifica ototossicità o nefrotossicità durante il trattamento con TOBI Podhaler, la terapia con tobramicina deve essere sospesa fino a che la concentrazione sierica scende al di sotto di 2 µg/ml.

Un'ora dopo la somministrazione di TOBI Podhaler, la concentrazione sierica di tobramicina è pari a circa 1-2 µg/ml. Concentrazioni sieriche di tobramicina maggiori di 12 µg/ml sono associate a tossicità della tobramicina; il trattamento deve essere interrotto al di sopra di questo livello.

Il sangue impiegato per misurare la concentrazione sierica di tobramicina deve essere prelevato mediante venipuntura, non puntura del dito. Una contaminazione della cute del dito con tobramicina può portare a valori falsamente aumentati della concentrazione sierica di questo medicamento. Questa contaminazione non può essere completamente evitata nemmeno lavando le mani prima del prelievo di sangue.

Broncospasmo

Il broncospasmo può verificarsi con i medicamenti somministrati per via inalatoria ed è stato riportato negli studi clinici con TOBI Podhaler. Il broncospasmo deve essere trattato in modo clinicamente appropriato.

La prima dose di TOBI Podhaler deve essere somministrata sotto supervisione. Il FEV₁ deve essere misurato prima e dopo la prima inalazione di TOBI Podhaler.

Se ci sono evidenze di broncospasmo indotto dalla terapia, il medico deve valutare attentamente se i benefici dell'uso continuato di TOBI Podhaler siano superiori ai rischi per il paziente. Se si sospetta una reazione allergica, TOBI Podhaler deve essere interrotto.

Tosse

I medicamenti per via inalatoria possono indurre tosse, che è stata riportata anche per TOBI Podhaler negli studi clinici. La tosse non è risultata correlata al broncospasmo. I bambini di età inferiore ai 13 anni possono essere maggiormente predisposti alla tosse durante il trattamento con TOBI Podhaler.

Se sussistono evidenze che la terapia continuata con TOBI Podhaler induca la tosse, il medico dovrebbe valutare soluzioni terapeutiche alternative.

Terapie antibiotiche concomitanti

I pazienti sottoposti a una terapia concomitante con aminoglicosidi parenterali (o qualsiasi altro medicamento che possa influenzare l'escrezione renale) devono essere monitorati per le concentrazioni sieriche di tobramicina. Questi pazienti devono essere monitorati in modo clinicamente appropriato, tenendo conto del rischio di tossicità cumulativa (vedere sopra «Esami di laboratorio»).

Disturbi neuromuscolari

È richiesta cautela quando si prescrive TOBI Podhaler a pazienti con nota o sospetta malattia neuromuscolare, come miastenia gravis o malattia di Parkinson. Gli aminoglicosidi possono aggravare la debolezza muscolare a causa di un potenziale effetto simil-curaro sulla funzione neuromuscolare.

Emottisi

I pazienti con emottisi clinicamente significativa sono stati esclusi dagli studi clinici, quindi non esistono dati sull'uso di TOBI Podhaler in questi pazienti. L'uso di TOBI Podhaler in questi pazienti è possibile solo se il medico stima che i benefici del trattamento siano superiori al rischio di indurre ulteriori sanguinamenti.

Riduzione della risposta alla tobramicina

Negli studi clinici è stato osservato un aumento della concentrazione minima inibente degli aminoglicosidi per i ceppi isolati di P. aeruginosa in alcuni pazienti trattati con TOBI Podhaler.

Esiste un rischio teorico che i pazienti trattati con TOBI Podhaler sviluppino ceppi di P. aeruginosa resistenti alla tobramicina.

I metodi di prova in vitro della sensibilità antimicrobica impiegati per la terapia con tobramicina per via parenterale sono indicati anche per il monitoraggio della sensibilità degli isolati di P. aeruginosa di pazienti affetti da fibrosi cistica (vedere anche «Proprietà/Effetti»).

Interazioni

Non sono stati effettuati studi clinici d'interazione con TOBI Podhaler. Alcuni diuretici possono aumentare la tossicità degli aminoglicosidi alterando le concentrazioni di antibiotico nel siero e nei tessuti. TOBI Podhaler non deve essere somministrato in concomitanza con acido etacrinico, furosemide, urea o mannitolo per via endovenosa (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sulla base del profilo di interazione della tobramicina in seguito a somministrazione endovenosa e per aerosol, deve essere evitato l'uso concomitante e/o sequenziale di TOBI Podhaler e altri medicamenti potenzialmente neurotossici, nefrotossici o ototossici.

Gli altri medicamenti, di cui è stato riportato il potenziale effetto di aumento della tossicità degli aminoglicosidi somministrati per via parenterale, includono:

·Anfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolimus, polimixine (rischio di aumentata nefrotossicità).

·Composti del platino (rischio di aumentata nefrotossicità ed ototossicità).

·Anticolinesterasi, tossina botulinica (effetti neuromuscolari).

Durante la fase di trattamento dello studio EAGER, una percentuale simile di pazienti nel gruppo TOBI Podhaler e nel gruppo TOBI ha continuato a ricevere dornase alfa, broncodilatatori, corticosteroidi per via inalatoria e macrolidi.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati sull'utilizzo della tobramicina per via inalatoria nelle donne in gravidanza.

Gli aminoglicosidi possono causare danni al feto (ad es. sordità congenita) quando vengono raggiunte alte concentrazioni sistemiche in una donna incinta.

È vietato somministrare TOBI Podhaler durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Le pazienti che usano TOBI Podhaler durante la gravidanza, o che rimangono incinte durante l'assunzione di TOBI Podhaler, devono essere informate del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è nota la quantità di tobramicina escreta nel latte materno dopo somministrazione per inalazione. A causa della potenziale ototossicità e nefrotossicità nei lattanti, TOBI Podhaler non deve essere usato durante l'allattamento, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Fertilità

I dati provenienti dagli studi sperimentali su animali con somministrazione sottocutanea di tobramicina non hanno evidenziato problemi o potenziali problemi per la fertilità sia degli animali maschi che degli animali femmine (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Sulla base degli effetti indesiderati del medicamento riportati, TOBI Podhaler non dovrebbe avere effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di TOBI Podhaler è stata valutata in 395 pazienti affetti da fibrosi cistica che avevano ricevuto almeno 1 dose di TOBI Podhaler, di cui 273 pazienti sono stato sottoposti a tre cicli di trattamento (6 mesi). Ogni ciclo consisteva in 28 giorni di trattamento (112 mg due volte al giorno) e 28 giorni senza trattamento.

La popolazione primaria per l'analisi della sicurezza del medicamento era stata randomizzata nel previsto rapporto 3:2 ed era formata da 308 pazienti trattati con TOBI Podhaler e 209 pazienti trattati con TOBI (300 mg/5 ml di tobramicina soluzione per nebulizzazione) nello studio EAGER, uno studio in aperto per confrontare TOBI Podhaler con TOBI durante 3 cicli di trattamento. La durata media di esposizione al medicamento in ogni ciclo è stata di 28-29 giorni sia nel gruppo TOBI Podhaler che in quello TOBI. La popolazione di sicurezza di supporto consisteva in ulteriori 87 pazienti trattati con TOBI Podhaler e 49 pazienti trattati con placebo nello studio EVOLVE [5,20]; questo studio è stato condotto in doppio cieco durante il primo ciclo di trattamento, a cui ha fatto seguito il trattamento di tutti i pazienti con TOBI Podhaler negli altri 2 cicli.

Le reazioni avverse al medicamento più comuni osservate nello studio EAGER hanno riguardato la classe sistemico-organica «Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche». Le reazioni avverse al medicamento più comuni (secondo i termini preferiti) sono state la tosse e i disturbi polmonari sia nel gruppo di trattamento con TOBI Podhaler che in quello con TOBI.

Durante il ciclo controllato verso placebo dello studio EVOLVE, l'incidenza delle reazioni avverse al medicamento nel gruppo di trattamento con TOBI Podhaler è stata complessivamente inferiore a quella nel gruppo placebo, fatta eccezione per il dolore faringolaringeo, la disfonia e la disgeusia.

Nello studio EVOLVE, nessun paziente ha riportato effetti collaterali correlati a disturbi dell'udito. Nei test audiologici programmati, due pazienti hanno mostrato una diminuzione significativa dell'udito (definita come una perdita di 10-15 dB su almeno due frequenze contigue o di 20 dB o più su una singola frequenza).

Nello studio EAGER sono stati riportati disturbi dell'udito, come il tinnito, da circa il 2% dei pazienti. In un sottogruppo di pazienti nello studio EAGER, una serie di test audiometrici ha mostrato una diminuzione dell'udito rispetto al basale in almeno 1 visita dello studio nel 25,6% dei pazienti trattati con TOBI Podhaler e nel 15,6% di quelli trattati con TOBI (l'80% dei pazienti del sottogruppo mostrava un valore normale all'esame audiologico al basale). La maggior parte di queste alterazioni era tuttavia transitoria e si è normalizzata entro la fine dello studio. In quattro pazienti nel gruppo di trattamento con TOBI Podhaler si è verificata una diminuzione significativa dell'udito; tale diminuzione è stata transitoria in tre pazienti ed è risultata persistente in un caso. Una diminuzione significativa dell'udito si è verificata in meno del 3% dei pazienti in ciascuno dei due gruppi di trattamento. Sulla base del criterio di una diminuzione dell'udito monolaterale di 10 dB su 3 frequenze contigue o di 15 dB su 2 frequenze contigue o di 20 dB su una frequenza qualsiasi, è stata riscontrata un'ototossicità in 3 pazienti trattati con TOBI Podhaler e 2 pazienti trattati con TOBI, il che corrisponde al rapporto di randomizzazione.

La tosse è un sintomo frequente nella fibrosi cistica ed è stato riportato dal 42% dei pazienti all'inizio (basale) dello studio EAGER. In entrambi gli studi clinici la tosse è stata l'evento avverso più comunemente riferito. Occorre evidenziare che la frequenza del broncospasmo è stata simile nei gruppi di trattamento con TOBI Podhaler, TOBI e placebo. Nello studio EVOLVE la tosse si è verificata più comunemente nei pazienti trattati con placebo (26,5%) rispetto a quelli trattati con TOBI Podhaler (13%), mentre nello studio EAGER una percentuale maggiore (48%) di pazienti trattati con TOBI Podhaler ha riportato la tosse rispetto a quelli trattati con TOBI (31%). [5] 12 pazienti (4%) trattati con TOBI Podhaler hanno interrotto lo studio EAGER a causa degli episodi di tosse; in cinque di questi pazienti, rispetto a due pazienti (1%) nel gruppo di trattamento con TOBI, la tosse è stata un evento avverso isolato. Nel gruppo di trattamento con TOBI Podhaler, la tosse è stata più comune durante la fase di trattamento di ciascuno dei tre cicli di trattamento.

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati del medicamento negli studi clinici

Gli effetti indesiderati del medicamento nello studio EAGER (vedere tabella 1) sono riportati secondo la classificazione sistemico-organica MedDRA. Gli effetti indesiderati del medicamento in ciascuna classe sistemico-organica vengono elencate in ordine di frequenza, con le più comuni riportate per prime, e secondo il database. All'interno di ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati vengono elencati in ordine di frequenza discendente. Inoltre, per ciascun effetto indesiderato viene indicata anche la classe di frequenza secondo la convezione seguente (CIOMS III): «molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, <1/10); «non comune» (≥1/1000, <1/100); «raro» (≥1/10'000, <1/1000); «molto raro» (<1/10'000) comprese le segnalazioni singole.

Tabella 1: Effetti indesiderati del medicamento in ≥2% dei pazienti trattati con TOBI Podhaler nello studio EAGER (TOBI Podhaler a confronto con TOBI, studio in aperto), popolazione di sicurezza di tutti i pazienti randomizzati

Eventi in tutti i cicli di trattamento con e senza terapia.

Gli effetti indesiderati del medicamento nel ciclo 1 controllato verso placebo dello studio EVOLVE con 46 pazienti trattati con TOBI Podhaler e 49 pazienti trattati con placebo includevano dolore laringofaringeo (10,9% TOBI Podhaler e 0% placebo, molto comune) e disfonia (4,3% TOBI Podhaler e 0% placebo, comune) nella classe sistemico-organica (SOC) patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche e disgeusia (6,5% TOBI Podhaler e 2,0% placebo, comune) nella SOC patologie gastrointestinali.

Effetti collaterali indesiderati del medicamento da segnalazioni spontanee e da casi in letteratura (frequenza non nota)

I seguenti effetti collaterali indesiderati del medicamento sono stati desunti da esperienze con TOBI Podhaler dopo l'introduzione sul mercato sulla base di segnalazioni spontanee e da casi in letteratura. Trattandosi di effetti riferiti da una popolazione di grandezza sconosciuta, non è possibile stimarne la frequenza in modo affidabile, che viene quindi classificata come non nota.

Malessere, alterazione del colore dell'espettorato.

Insufficienza renale acuta (IRA).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

La dose giornaliera massima tollerata di TOBI Podhaler non è nota. La determinazione della concentrazione sierica di tobramicina può essere utile per il monitoraggio in caso di sovradosaggio.

La tossicità acuta richiede l'interruzione immediata di TOBI Podhaler e l'esecuzione di test per la valutazione della funzionalità renale rispetto al basale.

In caso di ingestione accidentale di capsule di TOBI Podhaler, sono poco probabili fenomeni di tossicità in quanto la tobramicina non viene praticamente assorbita da un apparato digerente integro.

L'emodialisi può essere utile per l'eliminazione della tobramicina dal corpo.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J01GB01

Meccanismo d'azione

La tobramicina è un antibiotico aminoglicosidico prodotto da Streptomyces tenebrarius. Agisce principalmente bloccando la sintesi delle proteine e causando così l'alterazione della permeabilità della membrana cellulare, la progressiva disgregazione dell'involucro cellulare e, infine, la morte cellulare. È battericida a concentrazioni pari o leggermente superiori rispetto alla concentrazione inibente.

Farmacodinamica

Proprietà farmacodinamiche – Microbiologia

Nello studio EAGER la distribuzione della concentrazione minima inibente (MIC) della tobramicina per isolati di P. aeruginosa è stata caratterizzata secondo i seguenti biotipi: mucoidi, secchi, varianti con colonie piccole e insieme dei biotipi. La valutazione dell'espettorato in questo studio ha mostrato che, al basale, nel 91% dei pazienti trattati con TOBI Podhaler gli isolati di P. aeruginosa presentavano una MIC di almeno 20 volte inferiore alla concentrazione media osservata nell'espettorato nei 30 minuti successivi all'inalazione. Alla fine del terzo ciclo di trattamento di 28 giorni, la MIC degli isolati di P. aeruginosa era almeno 30 volte inferiore nell'86% dei pazienti trattati con TOBI Podhaler e almeno 15 volte inferiore nell'89% dei pazienti trattati con TOBI Podhaler, rispetto alla concentrazione media osservata nell'espettorato nei 30 minuti successivi alla somministrazione.

In due studi clinici, il trattamento con TOBI Podhaler per la durata di 25 settimane non ha influenzato la sensibilità della maggior parte degli isolati di P. aeruginosa esaminati. Per la maggior parte dei campioni, la MIC della tobramicina è risultata compresa tra 0,5 µg/ml e 8 µg/ml. Nello studio EAGER, il trattamento con TOBI Podhaler non ha mostrato una variazione significativa della distribuzione della MIC per la somma di tutti i biotipi di P. aeruginosa. La distribuzione della MIC per gli isolati mucoidi è rimasta pressoché identica al basale e dopo 25 settimane di trattamento; per i biotipi secchi è stata osservata una lieve variazione, che è rimasta comunque al di sotto della normale soglia di resistenza di 8 µg/ml nell'esposizione sistemica. La MIC massima di tutti i biotipi sia nel gruppo di trattamento con TOBI Podhaler che in quello con TOBI è rimasta relativamente costante per ogni biotipo nel corso dello studio.

La rilevanza clinica delle variazioni della MIC per P. aeruginosa nel trattamento di pazienti affetti da fibrosi cistica non è stata ancora chiarita. Secondo gli studi clinici, una resistenza determinata microbiologicamente in vitro contro l'antibiotico non esclude necessariamente un beneficio clinico per il paziente. Nello studio EAGER, il sottogruppo di pazienti con una MIC al basale >8 µg/ml dopo 3 cicli di trattamento con TOBI Podhaler ha mostrato un miglioramento delle misurazioni del FEV₁ predetto in %.

Test di sensibilità

I metodi di analisi in vitro della sensibilità antimicrobica impiegati per una terapia parenterale con tobramicina possono essere utilizzati per monitorare i ceppi di P. aeruginosa isolati da pazienti affetti da fibrosi cistica. Le soglie di sensibilità stabilite per la somministrazione parenterale di tobramicina non sono valide per la tobramicina somministrata per via inalatoria (vedere «Proprietà/Effetti», «Studi clinici»).

Efficacia clinica

Studi clinici

Il programma di sviluppo clinico di fase III ha incluso due studi con 612 pazienti randomizzati al trattamento con il medicamento in studio, che presentavano una diagnosi di FC clinica, confermata come segue: test quantitativo del cloro contenuto nel sudore mediante stimolazione ionoforetica con pilocarpina o malattia ben caratterizzata con mutazioni in ogni gene CFTR o differenza di potenziale transepiteliale nasale anormale, caratteristica della FC.

Tutti i pazienti avevano ≥6 anni di età e presentavano allo screening un FEV₁ ≥25% e ≤80% del valore normale predetto in funzione dell'età, del sesso e della statura secondo i criteri Knudson. Inoltre, tutti i pazienti presentavano un'infezione da P. aeruginosa, come dimostrato da una coltura positiva dell'espettorato o del tampone faringeo (o del lavaggio broncoalveolare) nei 6 mesi precedenti lo screening e da una coltura dell'espettorato alla visita di screening. Tra i 395 pazienti trattati con TOBI Podhaler i due sessi erano rappresentati in misura pressoché uguale e, allo stesso modo, lo erano i pazienti di età inferiore e superiore a 20 anni. I pazienti avevano un FEV₁ medio al basale pari al 54% del valore normale predetto.

Sono stati dimostrati i seguenti effetti sulla salute.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, multicentrico (EVOLVE) è stata somministrata la dose di 112 mg di TOBI Podhaler due volte al giorno (ogni mattino e ogni sera alla stessa ora) nel corso di tre cicli di 28 giorni di trattamento e 28 giorni senza trattamento (durata totale del trattamento 24 settimane). Tutti i pazienti avevano un'età inferiore a 22 anni (età media 13,3 anni) e non avevano ricevuto antibiotici anti-Pseudomonas per via inalatoria nei 4 mesi precedenti lo screening; i pazienti erano per il 55,8% di sesso femminile e per l'84,2% di etnia caucasica. I pazienti assegnati in modo randomizzato al trattamento con placebo hanno ricevuto il placebo nel primo ciclo di trattamento e TOBI Podhaler nei successivi due cicli.

Rispetto al placebo, TOBI Podhaler ha migliorato significativamente la funzionalità polmonare, come dimostrato dall'aumento relativo della percentuale del FEV₁ predetto dopo 28 giorni di trattamento (vedere figura 1). Il miglioramento della funzionalità polmonare raggiunto nel primo ciclo di trattamento è stato mantenuto nei successivi cicli di trattamento con TOBI Podhaler. Quando i pazienti nel gruppo placebo sono passati a TOBI Podhaler all'inizio del secondo ciclo di trattamento, la variazione relativa in percentuale del FEV₁ predetto rispetto al basale era uguale a quella misurata nel primo ciclo di trattamento nel gruppo di trattamento con TOBI Podhaler e il miglioramento si è mantenuto anche nel corso del terzo ciclo di trattamento.

Figura 1 - Studio EVOLVE: Variazione relativa in percentuale del FEV₁ predetto nei cicli 1-3 rispetto al basale (con e senza trattamento), suddivisa per gruppo di trattamento (popolazione ITT totale)

Le barre verticali indicano l'intervallo di confidenza al 95%.

Fasi senza trattamento: settimane 5-9, settimane 13-17 e settimane 21-25.

L'asse x non è lineare tra le settimane 1 e 5.

In un secondo studio in aperto, multicentrico (EAGER) i pazienti hanno ricevuto TOBI Podhaler 112 mg o TOBI 300 mg due volte al giorno (ogni mattino e ogni sera alla stessa ora) nel corso di tre cicli di 28 giorni di trattamento e 28 giorni senza trattamento (durata totale del trattamento 24 settimane). I pazienti avevano per la maggior parte ≥20 anni (compresi quattro pazienti ultra sessantenni) e non avevano inalato alcun antibiotico anti-Pseudomonas nei 28 giorni precedenti la terapia con il medicamento in studio; il 90% era di etnia caucasica e il 55% di sesso maschile.

Sia il trattamento con TOBI Podhaler che quello con TOBI hanno indotto un aumento relativo in percentuale del FEV₁ predetto rispetto al basale fino al giorno 28 del terzo ciclo di trattamento, rispettivamente del 5,8% e 4,7% (vedere figura 2). Il miglioramento in percentuale del FEV₁ predetto nel gruppo di trattamento con TOBI Podhaler è stato numericamente superiore e statisticamente non inferiore a quello nel gruppo TOBI. Il miglioramento della funzionalità polmonare è risultato inferiore in questo studio, ma ciò si spiega con il precedente trattamento di questa popolazione di pazienti con tobramicina per via inalatoria.

Figura 2 - Studio EAGER: Variazione relativa in percentuale del FEV₁ predetto rispetto al basale nei cicli 1-3 (popolazione ITT)

Per quanto riguarda la soppressione dell'infezione da Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), entrambi gli studi hanno evidenziato una diminuzione della densità di P. aeruginosa nell'espettorato dei pazienti trattati con TOBI Podhaler (vedere le seguenti due figure). Il trattamento con TOBI Podhaler per la durata di 28 giorni ha portato a una riduzione statisticamente significativa della densità di P. aeruginosa nell'espettorato (log10 UFC) rispetto al placebo (differenza media secondo il metodo dei quadrati minimi = 2,70, IC 95%: -3,60, -1,79, p<0,001), con la differenza massima osservata il giorno 28 del trattamento. Dopo il passaggio dei pazienti dal placebo a TOBI Podhaler, i risultati sono stati generalmente simili per entrambi i gruppi di trattamento, con una tendenza al rialzo della densità di P. aeruginosa dopo 28 giorni senza trattamento e un'inversione di tendenza dopo altri 28 giorni di trattamento.

Figura 3 - Confronto tra i gruppi di trattamento: Variazione della densità di P. aeruginosa nell'espettorato (log10 UFC) rispetto al basale - Studio EVOLVE (popolazione ITT)

Le barre verticali rappresentano l'intervallo di confidenza al 95%. Viene utilizzata la densità nel suo complesso, definita come somma dei biotipi (mucoidi, secchi e varianti con piccole colonie).

Nello studio EAGER si è verificata una diminuzione più marcata della variazione media rispetto al basale del log10 UFC nel gruppo di trattamento con TOBI Podhaler a confronto con TOBI, in particolare nel terzo ciclo di trattamento (variazione media di -1,61 log10 UFC nel gruppo di trattamento con TOBI Podhaler vs. -0,77 log10 UFC nel gruppo di trattamento con TOBI) (vedere figura 4). Come nello studio precedente si è verificato un parziale rialzo della densità di P. aeruginosa alla fine della fase di 28 giorni senza trattamento in entrambi i gruppi di trattamento, a cui ha fatto seguito tuttavia un'inversione di tendenza durante la fase di trattamento di ciascun ciclo.

Figura 4 - Confronto tra i trattamenti: Variazione della densità dell'espettorato (log10 UFC) di P. aeruginosa - Studio EAGER (popolazione ITT)

In entrambi gli studi clinici, fino alla fine del periodo di trattamento sono state osservate variazioni negative della MIC massima della tobramicina rispetto al basale per ogni biotipo di P. aeruginosa. In linea generale, una maggiore percentuale di pazienti trattati con TOBI Podhaler ha mostrato un aumento invece che una diminuzione della MIC della tobramicina. Ciò nonostante, rispetto al placebo si è verificata una diminuzione della MIC della tobramicina ≥2 volte dopo 25 settimane in una percentuale di pazienti trattati con TOBI pari a circa la metà (40,5% dei pazienti trattati con placebo e 20,0% dei pazienti trattati con TOBI Podhaler).

La percentuale di pazienti trattati con antibiotici anti-Pseudomonas nel ciclo 1 era maggiore nel gruppo di trattamento con placebo (20,4%) rispetto al gruppo di trattamento con TOBI Podhaler (13,0%); inoltre, questi antibiotici sono stati impiegati più a lungo nel gruppo placebo (18,2 giorni) che nel gruppo TOBI Podhaler (13,3 giorni). Nel ciclo 1 nessun paziente nel gruppo di trattamento con TOBI Podhaler, mentre 6 pazienti (12,2%) nel gruppo placebo sono stati ricoverati in ospedale per malattie respiratorie, con una durata media della degenza di 12,3 giorni. Nello studio EAGER, più della metà dei pazienti sia nel gruppo di trattamento con TOBI Podhaler che in quello con TOBI (64,9% e 54,5%) ha avuto bisogno di nuovi antibiotici anti-Pseudomonas nel corso dei tre cicli di trattamento; la durata d'uso (30,9 e 33,4 giorni) è stata simile nei due gruppi di trattamento. Una percentuale simile di pazienti nel gruppo di trattamento con TOBI Podhaler e in quello con TOBI è stata ricoverata in ospedale per sintomi respiratori (24,4% e 22,0%); anche in questo caso la durata della degenza (15,6 e 15,3 giorni) è stata simile.

Terapie concomitanti

In entrambi gli studi clinici, più del 90% dei pazienti ha ricevuto una terapia concomitante per indicazioni correlate alla FC. Come previsto sulla base delle caratteristiche patologiche all'inclusione nello studio e coerentemente con la popolazione di pazienti affetti da FC reclutati in questo studio, le terapie concomitanti maggiormente impiegate includevano preparati enzimatici, mucolitici (in particolare dornase alfa) e agonisti β2-adrenergici selettivi. Inoltre, in passato la gran parte dei pazienti aveva ricevuto antibiotici anti-Pseudomonas e macrolidi. I principi attivi più utilizzati (qualsiasi modo di somministrazione) sono stati tobramicina (solo nello studio EAGER), azitromicina, ciprofloxacina e ceftazidima.

Farmacocinetica

Assorbimento

Si ipotizza che l'esposizione sistemica alla tobramicina dopo l'inalazione di TOBI Podhaler derivi dall'assorbimento polmonare della frazione della dose giunta nei polmoni, poiché la tobramicina non viene assorbita in misura apprezzabile dopo somministrazione orale.

Concentrazione sierica: L'esposizione sistemica alla tobramicina con TOBI Podhaler dopo inalazione di una dose singola di 112 mg (4 capsule da 28 mg) e con TOBI dopo inalazione di una dose singola di 300 mg è stata esaminata in uno studio di fase I. Il confronto ha mostrato risultati simili. La durata media per raggiungere la concentrazione sierica di picco (T_max) è stata di 1 ora sia per TOBI Podhaler che per TOBI. Nei pazienti che avevano ricevuto una dose singola di 112 mg di TOBI Podhaler, la C_max era di 1,02 ± 0,53 μg/ml (media ± deviazione standard), mentre in quelli che avevano ricevuto 300 mg di TOBI era di 1,04 ± 0,58 µg/ml [3,28]. Anche il grado di esposizione sistemica (AUC0,∞) è risultato simile per la dose di 112 mg di TOBI Podhaler e la dose di 300 mg di TOBI (5,3 ± 2,6 vs. 5,1 ± 2 µg h/ml).

In un altro studio, i pazienti sono stati trattati per 3 cicli di trattamento con lo schema posologico raccomandato. Alla fine del primo ciclo di trattamento di 4 settimane, la concentrazione sierica di tobramicina 0-2 ore dopo l'inalazione di TOBI Podhaler (112 mg due volte al giorno) era di 1,39 ± 0,8 µg/ml (media ± deviazione standard), mentre con TOBI (300 mg 2 volte al giorno) era di 1,18 ± 0,72 µg/ml; alla fine del ciclo, la concentrazione sierica minima di tobramicina prima dell'inalazione successiva era di 0,47 ± 0,73 µg/ml con TOBI Podhaler e di 0,21 ± 0,15 µg/ml con TOBI.

Concentrazione nell'espettorato: Nello studio summenzionato di Geller è stata misurata anche la concentrazione nell'espettorato (Geller et al., 2007). Dopo inalazione di una dose singola di 112 mg (4 capsule da 28 mg) di TOBI Podhaler, la C_max della tobramicina nell'espettorato era di 1048 ± 1080 µg/g (media ± deviazione standard). La C_max nell'espettorato dopo inalazione di una dose singola di 300 mg di TOBI (controllo attivo) era invece di 737,3 ± 1028,4 µg/g [3,28]. La variabilità dei parametri farmacocinetici era maggiore nell'espettorato rispetto al siero.

Distribuzione

Un'analisi farmacocinetica di popolazione per TOBI Podhaler in pazienti affetti da fibrosi cistica ha stimato il volume apparente di distribuzione della tobramicina nel compartimento centrale a 84,1 l per un tipico paziente affetto da FC. Sebbene sia stato dimostrato che il volume varia con l'indice di massa corporea (IMC) e la funzionalità polmonare (come FEV₁ predetto in %), le simulazioni basate su un modello hanno mostrato che le concentrazioni massime (C_max) e minime (C_trough) non sono influenzate in misura marcata da variazioni dell'IMC o della funzionalità polmonare.

Il legame della tobramicina alle proteine sieriche è trascurabile.

Metabolismo

La tobramicina non viene praticamente metabolizzata ed è escreta principalmente immodificata nelle urine.

Eliminazione

La tobramicina viene eliminata principalmente dalla circolazione sistemica attraverso filtrazione glomerulare della molecola immodificata.

L'emivita terminale apparente della tobramicina nel siero dopo l'inalazione di una dose singola di 112 mg di TOBI Podhaler era approssimativamente di 3 ore in pazienti affetti da fibrosi cistica ed era coerente con l'emivita della tobramicina dopo l'inalazione di TOBI.

Un'analisi farmacocinetica di popolazione per TOBI Podhaler in pazienti affetti da fibrosi cistica di età tra 6 e 66 anni ha evidenziato una clearance sierica apparente della tobramicina di 14 l/h. Questa analisi non ha mostrato differenze farmacocinetiche correlate al sesso o all'età.

Dati preclinici

I dati preclinici sulla base di studi farmacologici di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità o tossicità riproduttiva rivelano che i principali rischi per l'uomo sono la nefrotossicità e l'ototossicità. In linea generale, la tossicità è stata osservata a livelli sistemici di tobramicina più alti rispetto a quelli raggiunti con l'inalazione della dose clinicamente raccomandata.

Gli studi preclinici sul potenziale cancerogeno della tobramicina somministrata per via inalatoria non hanno evidenziato rischi particolari per l'essere umano.

Non sono stati effettuati studi sulla tossicità riproduttiva con la tobramicina somministrata per via inalatoria. Tuttavia, la somministrazione sottocutanea di tobramicina ad una posologia fino a 100 mg/kg/giorno nel ratto o 20 mg/kg/giorno nel coniglio durante l'organogenesi non è risultata teratogena. Nel coniglio, una dose di tobramicina ≥40 mg/kg/giorno è risultata altamente tossica per la madre (nefrotossicità con aborti spontanei e morte) e non ha permesso la valutazione della teratogenicità. Sulla base dei dati disponibili dagli studi sperimentali su animali non si può escludere un rischio di tossicità (ad es. ototossicità) a livelli di esposizione prenatale.

La somministrazione sottocutanea di 100 mg/kg di tobramicina non ha influenzato il comportamento di accoppiamento né ha compromesso la fertilità dei ratti maschi o femmine.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale a temperature non superiori a 30 °C e proteggere dall'umidità. Se inutilizzato, l'inalatore deve essere conservato nella sua custodia chiusa ermeticamente.

Tenere TOBI Podhaler fuori dalla portata dei bambini, ad eccezione dell'uso terapeutico sotto adeguata supervisione di un adulto.

Indicazioni per la manipolazione

Con le capsule di TOBI Podhaler è consentito esclusivamente l'uso dell'inalatore T-326; questo inalatore non è destinato a medicamenti diversi da TOBI Podhaler.

Ogni confezione settimanale contiene sette blister di capsule (corrispondenti ai sette giorni della settimana) e ogni blister di capsule contiene otto capsule (corrispondenti a una dose giornaliera, ovvero 4 capsule per il mattino e 4 capsule per la sera).

Le capsule di TOBI Podhaler devono essere conservate sempre nel relativo blister e prelevate solo immediatamente prima dell'uso. Ogni inalatore T-326 e la sua custodia vanno utilizzati per sette giorni, poi devono essere smaltiti e sostituiti.

Le istruzioni per l'uso di base sono riportate di seguito:

1.Lavare e asciugare bene le mani.

2.Immediatamente prima dell'uso, rimuovere l'inalatore T-326 dalla sua custodia afferrando la base della custodia e ruotando il coperchio in senso antiorario. Mettere da parte il coperchio della custodia e ispezionare rapidamente l'inalatore per assicurarsi che non sia danneggiato o sporco. Appoggiare quindi l'inalatore in verticale sulla base della custodia.

3.Tenere saldamente il corpo dell'inalatore e svitare il boccaglio. Appoggiare il boccaglio su una superficie pulita e asciutta.

4.Separare le due metà del blister contenenti le capsule per il mattino e per la sera. Staccare la pellicola dal blister fino a che appaia visibile una capsula di TOBI Podhaler. Prelevare la capsula dal blister.

5.Inserire immediatamente la capsula nella camera dell'inalatore. Riapplicare il boccaglio e avvitarlo fino all'arresto. Non avvitare eccessivamente.

6.Tenendo l'inalatore con il boccaglio rivolto verso il basso, perforare la capsula premendo il pulsante con il pollice fino all'arresto, quindi rilasciare il pulsante. Ora il medicamento è pronto per l'inalazione.

7.Espirare completamente, voltandosi lontano dall'inalatore.

8.Afferrare l'inalatore, dirigendo il boccaglio verso di sé. Mettere in bocca il boccaglio e racchiuderlo ermeticamente con le labbra. Inspirare profondamente la polvere con un'unica inalazione ininterrotta.

9.Togliere l'inalatore dalla bocca e trattenere il respiro per circa cinque secondi. Poi espirare normalmente, voltandosi lontano dall'inalatore.

10.Dopo alcuni respiri normali, inalare una seconda volta dalla stessa capsula, ripetendo le fasi 7, 8 e 9 riportate sopra.

11.Svitare il boccaglio e rimuovere la capsula dalla camera.

12.Ispezionare la capsula usata. Dovrebbe presentarsi forata e vuota.
• Se la capsula è forata ma contiene ancora un po' di polvere, rimettere la capsula nella camera, con la parte forata in avanti, riposizionare il boccaglio e inalare ancora due volte dalla capsula (ripetere la fase 5, poi le fasi dalla 7 alla 11). Ispezionare di nuovo la capsula.
• Se la capsula non è forata, rimetterla nella camera, riposizionare il boccaglio, premere il pulsante fino all'arresto e inalare ancora due volte dalla capsula (ripetere le fasi dalla 5 alla 11). Se anche successivamente la capsula è ancora piena e non è forata, sostituire l'inalatore con l'inalatore di riserva e riprovare un'altra volta (ripetere le fasi 2 e 3, poi le fasi dalla 5 alla 11).

13.Smaltire la capsula vuota.

14.Ripetere la procedura a partire dalla fase 4 con le altre tre capsule della dose.

15.Riposizionare il boccaglio e avvitarlo fino all'arresto. Dopo aver inalato l'intera dose (4 capsule), pulire il boccaglio con un panno pulito e asciutto.

16.Riporre l'inalatore nella custodia di conservazione e chiuderlo ermeticamente. Non lavare mai l'inalatore con acqua.

Vedere anche «Posologia/Impiego».

Il personale sanitario dovrebbe fornire assistenza ai bambini all'inizio del trattamento con TOBI Podhaler, in particolare a quelli di età inferiore a 10 anni, e supervisionarli fino a che non siano in grado di utilizzare l'inalatore Podhaler correttamente e senza aiuto.

Numero dell'omologazione

60565 (Swissmedic).

Confezioni

L'inalatore TOBI Podhaler e la sua custodia di conservazione sono realizzati in plastica.

TOBI Podhaler è fornito in confezioni mensili contenenti 4 scatole settimanali e un inalatore di riserva nella rispettiva custodia di conservazione. Ogni scatola settimanale contiene 56 capsule da 28 mg (7 strip di blister con 8 capsule per strip) e un inalatore TOBI Podhaler nella rispettiva custodia di conservazione.

Confezioni

Confezioni da 224 (4 x 56) capsule e 5 inalatori (confezione multipla mensile). [A]

Titolare dell’omologazione

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Stato dell'informazione

Giugno 2025.

[Version 104 I]