Ovestin® compresse
Composizione
Principi attivi
Estriolum.
Sostanze ausiliarie
Amilopectina, magnesii stearas, solani amylum, lactosum monohydricum 86,5 mg pro compresso.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
1 compressa con linea di frattura contiene 1,0 mg di estriolo.
Compresse: bianche, rotonde, piatte con bordi smussati, contrassegnate su un lato con il codice «DG/7».
Indicazioni/possibilità d'impiego
Terapia ormonale sostitutiva (TOS) in presenza di sintomi da carenza di estrogeno dopo la menopausa.
In donne non isterectomizzate la terapia estrogenica sostitutiva deve sempre essere integrata con una terapia progestinica sequenziale.
Posologia/impiego
La dose raccomandata è di 4-8 mg al giorno durante la(e) prima(e) settimana(e); in seguito può essere gradualmente ridotta.
In ogni caso, la dose totale giornaliera deve essere assunta in un'unica volta, preferibilmente ogni giorno alla stessa ora. L'assunzione raccomandata è con un po' di liquido, ma non con un pasto ad alto contenuto di grassi.
La linea di frattura non assicura la divisione della compressa in dosi uguali, ma serve solo a dividere le compresse per facilitarne l'assunzione.
Per tutte le indicazioni si dovrebbe sempre utilizzare la più bassa posologia efficace per la più breve durata possibile. La terapia ormonale sostitutiva dovrebbe proseguire solamente fintanto che il beneficio per la singola paziente supera il rischio.
Poiché il fabbisogno di estriolo varia da paziente a paziente, è necessario verificare la posologia nel corso del trattamento. L'insorgenza di una sensazione di tensione mammaria, metrorragie, ritenzione di liquidi o gonfiore è generalmente il segno di una dose troppo elevata, che dovrebbe essere ridotta qualora tali disturbi non si siano risolti dopo 6 settimane.
In donne non isterectomizzate è necessaria la somministrazione aggiuntiva di un progestinico per 12-14 giorni al mese. Per l'utilizzo del progestinico si rimanda all'informazione sul medicamento del preparato corrispondente.
In pazienti isterectomizzate non sussiste alcuna indicazione per la somministrazione aggiuntiva di un progestinico, fatta eccezione per le pazienti con endometriosi in anamnesi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Passaggio da un altro preparato per HRT
Il passaggio a Ovestin da un preparato per HRT combinato può essere effettuato in qualunque momento. Nel passaggio da un preparato per HRT sequenziale, il trattamento con Ovestin dovrebbe iniziare una settimana dopo la fine del ciclo.
Assunzione dimenticata
Se dimenticata, l'assunzione deve essere recuperata non appena possibile, purché l'ultima assunzione non risalga a più di 12 ore prima. In tal caso si dovrebbe rinunciare all'assunzione tardiva, assumendo la dose successiva al momento abituale.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti anziane
Le esperienze nel trattamento di donne di età superiore a 65 anni sono limitate.
Bambine e adolescenti
Ovestin non trova indicazione in questa fascia di età.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
La farmacocinetica dell'estriolo in pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è stata esaminata. Pertanto non possono essere formulate raccomandazioni posologiche. Come tutti gli ormoni sessuali, Ovestin è però controindicato in caso di insufficienza epatica severa.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
La farmacocinetica dell'estriolo in pazienti con compromissione della funzionalità renale non è stata esaminata. Pertanto non possono essere formulate raccomandazioni posologiche.
Controindicazioni
- Presenza o sospetto di tumori ormono-dipendenti, in particolare carcinoma mammario o dell'endometrio
- Iperplasia endometriale non trattata
- Sanguinamenti vaginali di origine sconosciuta
- Eventi tromboembolici venosi, anche in anamnesi (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare)
- Trombofilia nota (ad es. carenza di proteina C, proteina S o antitrombina, vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)
- Eventi tromboembolici arteriosi attivi o recenti (ad es. angina pectoris, infarto cardiaco)
- Malattia epatica pregressa o in atto, fintanto che i valori epatici restano elevati
- Porfiria
- Ipersensibilità all'estriolo o a uno qualsiasi dei componenti
Avvertenze e misure precauzionali
Prima di qualunque terapia ormonale sostitutiva devono essere effettuate una visita per valutare lo stato clinico generale e una visita ginecologica approfondita, da ripetere quantomeno una volta all'anno. Le visite di controllo dovrebbero essere eseguite secondo gli abituali metodi di screening, tenendo conto delle esigenze cliniche individuali. Si dovrebbe considerare anche l'anamnesi personale e familiare. Prima di qualunque terapia è necessario soppesare attentamente per ogni paziente il rapporto rischi-benefici. Si dovrebbe scegliere sempre la più bassa dose efficace per la più breve durata di trattamento possibile.
Motivi per un'interruzione immediata della terapia
Qualora nel corso di un trattamento ormonale sostitutivo dovesse presentarsi una delle controindicazioni sopra citate, nonché al verificarsi di una delle seguenti situazioni, il trattamento con Ovestin deve essere interrotto immediatamente:
- sintomi o sospetto di una malattia tromboembolica venosa o arteriosa, tra cui anche:
- prima comparsa di cefalea emicranica o più frequente comparsa di cefalea insolitamente forte;
- improvvisa perdita, parziale o completa, della capacità visiva;
- improvvisi disturbi dell'udito;
- aumento clinicamente rilevante della pressione arteriosa;
- peggioramento della funzionalità epatica o insorgenza di epatite o ittero;
- crescita evidente di miomi;
- gravidanza.
Malattie che richiedono un particolare monitoraggio medico
In presenza o in caso di insorgenza in passato di una delle seguenti malattie e/o qualora la malattia sia peggiorata durante una gravidanza o una precedente terapia ormonale, si dovrebbe monitorare attentamente la paziente, tenendo presente che tali malattie possono ripresentarsi o peggiorare con l'assunzione di Ovestin. Ciò vale in particolare per:
- fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ad es. carcinomi mammari in familiari di 1° grado;
- iperplasia endometriale pregressa;
- leiomiomi o endometriosi;
- fattori di rischio per malattie tromboemboliche (v. sotto);
- ipertensione arteriosa;
- emicrania o cefalee (severe);
- diabete mellito con o senza interessamento vascolare;
- disturbi della funzionalità epatica;
- colelitiasi;
- lupus eritematoso sistemico;
- epilessia;
- asma;
- otosclerosi.
Patologie tumorali
Iperplasia/carcinoma endometriale
L'assunzione prolungata di estrogeni aumenta il rischio di sviluppare un'iperplasia o un carcinoma dell'endometrio. Uno studio epidemiologico ha evidenziato che il trattamento a lungo termine con estriolo orale a basse dosi aumenta il rischio di carcinoma dell'endometrio. Il rischio è aumentato con la durata del trattamento ed è diminuito entro un anno dalla conclusione del trattamento. L'aumentato rischio ha interessato soprattutto tumori poco invasivi e altamente differenziati.
In donne non isterectomizzate devono essere adottate le seguenti misure precauzionali:
- la dose totale giornaliera deve essere assunta in un'unica volta;
- oltre a Ovestin, va somministrato un progestinico per almeno 12-14 giorni al mese;
- la paziente dovrebbe essere avvertita che deve consultare il medico qualora noti la comparsa di sanguinamenti vaginali. Si deve sempre accertare l'origine dei sanguinamenti vaginali che si manifestano durante il trattamento;
- nel corso del trattamento a lungo termine si dovrebbe effettuare un controllo dell'endometrio almeno una volta all'anno tramite adeguati esami per immagini, come ad es. l’ecografia transvaginale.
Un’esposizione alla monoterapia estrogenica può causare alterazioni precancerose o cancerose in focolai residui di endometriosi. Pertanto, nelle pazienti con anamnesi di endometriosi la terapia con Ovestin deve essere combinata con un progestinico anche nelle donne isterectomizzate.
Tumore della mammella
Studi randomizzati e controllati e studi epidemiologici hanno evidenziato un aumentato rischio di tumore della mammella in donne che hanno utilizzato una HRT per diversi anni. Il rischio è più elevato soprattutto con una durata d'utilizzo superiore a 5 anni. In una metanalisi di studi epidemiologici, il rischio relativo per le donne che avevano utilizzato una HRT per 5 o più anni è risultato pari a 1,35 (IC al 95%: 1,21-1,49). In singoli studi un aumento del rischio è stato tuttavia osservato già anche dopo una terapia di più breve durata (1-4 anni). In generale tale aumento del rischio è risultato superiore con una terapia estroprogestinica combinata rispetto a una monoterapia estrogenica.
Pertanto, prima di iniziare una HRT e successivamente ogni anno tutte le donne dovrebbero essere sottoposte a visite senologiche ed eseguire mensilmente l'autopalpazione del seno. A seconda dell'età e dei fattori di rischio presenti può risultare indicata anche una mammografia. Alle utilizzatrici deve essere spiegato quali modificazioni della mammella devono comunicare al proprio medico.
Due ampie metanalisi di studi epidemiologici hanno dimostrato che il rischio di ammalarsi di tumore della mammella aumenta con la durata della HRT e diminuisce una volta interrotta la HRT. Il tempo alla normalizzazione del rischio di base in funzione dell'età dipende dalla durata dell'utilizzo precedente della HRT. Se la HRT è stata usata per oltre 5 anni, una volta interrotta il rischio può risultare aumentato ancora per 10 o più anni.
Lo studio Women's Health Initiative (WHI), un ampio studio prospettico, randomizzato e controllato con placebo, ha dimostrato che dopo una durata media del trattamento di 5,6 anni con HRT combinata con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato si è rilevato un aumento dei casi di carcinoma mammario invasivo nel gruppo in terapia estroprogestinica rispetto al gruppo placebo (rischio relativo 1,24 [IC al 95%: 1,02-1,50]). Per contro, con la monoterapia il rischio non è aumentato (rischio relativo 0,77 [IC al 95%: 0,59-1,01]).
Nel Million Women Study, uno studio di coorte non randomizzato, sono state arruolate 1’084’110 donne con età media all'ingresso nello studio di 55,9 anni. La metà delle donne aveva ricevuto una HRT prima e/o al momento dell'ingresso nello studio, l'altra metà non era mai stata trattata con una HRT. Dopo un tempo di osservazione medio di 2,6 e 4,1 anni sono stati registrati rispettivamente 9364 casi di tumore mammario invasivo e 637 decessi dovuti a tumore della mammella. Le donne che all'inclusione nello studio utilizzavano una HRT hanno mostrato un aumentato rischio di morbilità (1,66 [IC al 95%: 1,58-1,75]) e possibilmente in misura inferiore anche di mortalità per tumore della mammella (1,22 [IC al 95%: 1,00-1,48]) rispetto a donne che non avevano mai utilizzato tale trattamento. Il rischio massimo è stato osservato durante la terapia combinata estroprogestinica (2,00 [IC al 95%: 1,88-2,12]). Nel caso di una monoterapia estrogenica, il rischio relativo è risultato di 1,30 (IC al 95%: 1,21-1,40). I risultati sono stati simili per diversi estrogeni e progestinici, per diverse posologie e vie di somministrazione nonché per la terapia continua e sequenziale. Per tutte le tipologie di HRT il rischio è aumentato con l'aumentare della durata di utilizzo.
Una HRT, in particolare un trattamento estroprogestinico combinato, aumenta la densità delle scansioni mammografiche, il che può compromettere l’individuazione radiologica di un carcinoma mammario.
Carcinoma ovarico
Diversi studi epidemiologici suggeriscono che una HRT potrebbe essere associata a un aumentato rischio di sviluppare un carcinoma ovarico epiteliale. Un aumento del rischio è stato riscontrato sia per la monoterapia estrogenica sia per la HRT combinata. Mentre la maggioranza degli studi ha evidenziato un aumento del rischio solo in caso di utilizzo a lungo termine (ovvero per almeno 5 anni), una metanalisi pubblicata nel 2015 (che ha tenuto conto complessivamente di 17 studi prospettici e 35 studi retrospettivi) non ha constatato una simile relazione con la durata d'utilizzo.
Nello studio WHI prospettico, randomizzato e controllato con placebo è emerso un aumento del rischio statisticamente non significativo (PR 1,41; IC al 95%: 0,75-2,66).
Poiché i carcinomi ovarici sono molto più rari del tumore della mammella, l'aumento del rischio assoluto in donne che utilizzano una HRT o che l'hanno utilizzata fino a poco tempo prima è minimo.
Tumori epatici
Con l'uso di ormoni sessuali sono state osservate in rari casi alterazioni del fegato benigne, e ancor più raramente maligne, che in casi isolati hanno determinato sanguinamenti intraddominali potenzialmente fatali. In presenza di forti dolori nella parte alta dell'addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di un sanguinamento intraddominale, nella diagnosi differenziale si dovrebbe prendere in considerazione anche la possibilità di un tumore epatico.
Malattie tromboemboliche
Coronaropatia e ictus
La terapia ormonale sostitutiva non deve essere usata per la prevenzione di malattie cardiovascolari.
Studi clinici di grandi dimensioni non hanno evidenziato un effetto favorevole nella profilassi primaria (studio WHI) o secondaria (studio HERS II) delle malattie cardiovascolari.
Lo studio WHI ha evidenziato un aumentato rischio di eventi cardiovascolari rispetto a placebo (rischio relativo [RR] 1,24 [IC al 95%: 1,00-1,54], aumento del rischio assoluto di 6 casi ogni 10’000 anni-donna) in oltre 8000 donne in post-menopausa (età all’inclusione nello studio 50-79 anni, età media 63 anni) che avevano ricevuto una terapia ormonale sostitutiva (HRT) orale con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato per una media di 5,2 anni. Il rischio è stato massimo nel primo anno dopo l'inizio della HRT, (RR 1,81 [IC al 95%: 1,09-3,01]). Il rischio aumentava all'aumentare del tempo intercorso dalla menopausa (menopausa <10 anni, RR 0,89; menopausa 10-19 anni, RR 1,22; menopausa ≥20 anni, RR 1,71). Nello studio WHI è risultato aumentato con la terapia combinata estroprogestinica anche il rischio cerebrovascolare (RR 1,31 [IC al 95%: 1,02-1,68]).
Nel braccio in monoterapia estrogenica dello studio WHI, donne isterectomizzate di età compresa tra 50 e 79 anni sono state trattate con estrogeni equini coniugati (0,625 mg al giorno) o con placebo (n=10’739) per un tempo di osservazione medio di 6,8 anni. Con la monoterapia estrogenica non è emerso alcun effetto significativo sul rischio cardiovascolare (RR 0,91 [IC al 95%: 0,75-1,12]). Per contro, il rischio di accidenti cerebrovascolari era aumentato (RR 1,39 [IC al 95%: 1,10-1,77]).
Nel complesso i dati disponibili suggeriscono che sia la monoterapia estrogenica sia la terapia combinata estroprogestinica sono associate a un aumento del rischio di ictus fino a 1,5 volte. Il rischio relativo è indipendente dall'età o dal tempo trascorso dalla menopausa. Poiché il rischio base di ictus è tuttavia fortemente dipendente dall'età, nelle donne in HRT il rischio globale aumenta con l'aumentare dell'età.
Lo studio prospettico, randomizzato e controllato con placebo Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS e HERS II) non ha evidenziato alcuna riduzione del rischio cardiovascolare in oltre 1300 donne in postmenopausa già affette da coronaropatia (età media all'inclusione nello studio 67 anni), trattate con una HRT orale a base di estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato per una media di 4,1 (HERS) e 2,7 anni (HERS II). Il rischio relativo è risultato di 0,99 (IC al 95%: 0,84-1,17). Il rischio è stato massimo nel primo anno dopo l'inizio della HRT (RR 1,52 [IC al 95%: 1,01-2,29]).
Benché non sia noto in che misura i risultati di entrambi questi studi possano essere estrapolati per una popolazione più giovane o per preparati per HRT con altri principi attivi (come Ovestin) e/o vie di somministrazione, devono essere tenuti presenti dal medico prima di prescrivere una HRT. In donne che già presentano fattori di rischio preesistenti per l'insorgenza di eventi cerebrovascolari o cardiovascolari si devono prendere in considerazione, laddove possibile, altre terapie.
Eventi tromboembolici venosi (TEV)
Una HRT è associata a un aumentato rischio di eventi tromboembolici venosi come trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Due studi controllati (WHI e HERS) e diversi studi epidemiologici hanno evidenziato un aumento del rischio da doppio a triplo in donne utilizzatrici di una HRT rispetto a donne che non avevano mai usato tale trattamento. Il rischio di insorgenza di un TEV è maggiore soprattutto nel primo anno di utilizzo.
Lo studio WHI ha dimostrato un'aumentata incidenza di embolie polmonari. Il rischio aggiuntivo assoluto in donne trattate con terapia ormonale sostitutiva combinata è risultato di 8 casi su 10’000 anni-donna (15 vs. 7), con rischio relativo di 2,13 (IC al 95%: 1,39-3,25). L'aumento del rischio è stato riscontrato solo per le donne in HRT e non per le ex-utilizzatrici.
Per le non utilizzatrici il numero di casi di TEV in un periodo di 5 anni è stato stimato a 3 ogni 1000 donne per la fascia di età 50-59 anni e a 8 ogni 1000 donne per la fascia di età 60-69 anni. In donne in salute che seguono una HRT per 5 anni si registrano, ogni 1000 donne, da 2 a 6 casi aggiuntivi di TEV per la fascia di età 50-59 anni e tra 5 e 15 casi aggiuntivi di TEV per la fascia di età 60-69 anni.
Anche nel braccio in monoterapia estrogenica dello studio WHI è emerso un aumento tendenziale del rischio di tromboembolia venosa. Il rischio relativo di insorgenza di una trombosi venosa profonda è risultato di 1,47 (IC al 95%: 0,87-2,47), quello di un'embolia polmonare di 1,34 (IC al 95%: 0,70-2,55).
Il rischio specifico per Ovestin non è noto.
Alla comparsa dei relativi sintomi o in caso di sospetto di evento tromboembolico il preparato deve essere interrotto immediatamente. Le pazienti devono essere avvisate che devono contattare immediatamente un medico, qualora osservino possibili sintomi di tromboembolia (in particolare edema doloroso a una gamba, dolore improvviso al petto, dispnea).
Le pazienti con fattori di rischio per l'insorgenza di eventi tromboembolici devono essere monitorate attentamente prendendo in considerazione, laddove possibile, altre terapie. I fattori di rischio per le tromboembolie venose comprendono una corrispondente anamnesi personale o familiare (trombosi nei genitori o in fratelli o sorelle, in particolare in giovane età), trombofilie note (cfr. «Controindicazioni»), fumo, obesità (Body Mass Index >30 kg/m2), lupus eritematoso sistemico e patologie maligne. Il rischio di tromboembolie venose aumenta anche con l'avanzare dell'età. Non vi è consenso sul possibile ruolo delle varici nello sviluppo delle tromboembolie venose.
Il rischio di tromboembolie venose può risultare temporaneamente aumentato in caso di immobilizzazione prolungata, interventi di chirurgia maggiore o dopo un trauma grave. Per evitare tromboembolie venose dopo un intervento chirurgico nelle donne in HRT si deve prestare grande attenzione soprattutto alle misure profilattiche. A seconda del tipo di intervento e della durata dell'immobilizzazione si dovrebbe considerare un'interruzione temporanea della HRT (in caso di interventi programmati, 4-6 settimane prima dell'intervento). Il trattamento deve essere ripreso solo dopo che la donna ha recuperato la piena mobilità.
Un'anamnesi con ripetuti aborti spontanei richiede accertamenti al fine di escludere una predisposizione alla trombofilia. In donne con tale diagnosi l'uso di una HRT è controindicato.
In pazienti già in terapia anticoagulante, prima di utilizzare una HRT si deve soppesare attentamente il rapporto rischi-benefici.
Demenza
Nel Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), un sottostudio del WHI con disegno randomizzato e controllato con placebo, oltre 2000 donne di età >65 anni (età media 71 anni) sono state trattate per via orale con estrogeni equini coniugati e medrossiprogesterone acetato e osservate per una media di 4 anni. Inoltre, 1464 donne isterectomizzate di età compresa tra 65 e 79 anni sono state trattate con una monoterapia orale a base di estrogeni equini coniugati e monitorate per un periodo di 5,2 anni. Né il trattamento con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato né la monoterapia estrogenica hanno evidenziato un effetto favorevole sulle funzioni cognitive. Il rischio di insorgenza di una probabile demenza è risultato persino aumentato per la HRT combinata (RR 2,05 [IC al 95%: 1,21-3,48]). Ciò corrisponde in termini assoluti, su base annuale, a 23 ulteriori casi ogni 10’000 donne trattate. Con la monoterapia non sono stati riscontrati effetti negativi.
Benché non sia chiaro in che misura questi risultati possano essere estrapolati per una popolazione più giovane o per preparati per HRT con altri principi attivi (come Ovestin) e/o vie di somministrazione, devono essere tenuti presenti dal medico nella valutazione del rapporto rischi-benefici di una HRT.
Funzionalità tiroidea
Un apporto esogeno di estrogeni determina un aumento delle concentrazioni sieriche della globulina legante la tiroxina (TBG). In donne con funzionalità tiroidea nella norma ciò è privo di rilevanza clinica. Studi suggeriscono che in pazienti in terapia sostitutiva con ormoni tiroidei la somministrazione aggiuntiva di un preparato estrogenico (come Ovestin) potrebbe determinare un aumentato fabbisogno di tiroxina. In pazienti in terapia sostitutiva con ormoni tiroidei la funzionalità tiroidea andrebbe pertanto monitorata regolarmente (mediante determinazione del TSH), in particolare nei primi mesi della HRT.
Altre misure precauzionali
-Gli estrogeni possono provocare ritenzione di liquidi. Pertanto, le pazienti con malattie preesistenti che per questo possono peggiorare (come ad es. disturbi della funzionalità cardiaca o renale, asma, epilessia, emicrania) devono essere monitorate attentamente.
-In donne che seguono una HRT è stato riferito un lieve aumento della pressione arteriosa, che tuttavia è raramente rilevante dal punto di vista clinico. Non è noto in che misura tali reperti valgano anche per l'estriolo. Qualora tuttavia nel corso di una HRT con Ovestin si dovessero registrare valori pressori costantemente elevati, si dovrebbe prendere in considerazione un'interruzione della terapia. Se con una terapia antipertensiva i valori pressori si normalizzano, è possibile eventualmente riprendere la HRT.
-Benché le esperienze correnti suggeriscano che gli estrogeni naturali non influenzano negativamente il metabolismo dei carboidrati, si consiglia di monitorare bene le pazienti diabetiche, soprattutto all'inizio della terapia.
-In donne con ipertrigliceridemia familiare in terapia estrogenica sono stati osservati, in rari casi, aumenti massivi dei livelli plasmatici dei trigliceridi che hanno provocato pancreatite e altre complicanze.
-Gli estrogeni possono aumentare la litogenicità della bile. Diversi studi epidemiologici hanno rilevato per la HRT un aumento del rischio, minimo ma statisticamente significativo, di malattie colecistiche (soprattutto colelitiasi) e/o una maggiore incidenza di colecistectomie. Ciò va tenuto presente soprattutto nelle pazienti che presentano anche ulteriori fattori di rischio per la colelitiasi (come ad es. obesità, iperlipidemia).
-In pazienti con prolattinoma preesistente è necessario uno stretto monitoraggio medico (inclusa la determinazione regolare del livello di prolattina), poiché in casi sporadici è stato segnalato un aumento di volume dei prolattinomi nel corso di una terapia estrogenica.
-Durante i primi mesi di trattamento possono manifestarsi metrorragie e spotting. Qualora tali sanguinamenti si presentino più avanti nel corso della terapia o persistano dopo la fine della terapia, occorre determinarne la causa ed eventualmente eseguire una biopsia dell'endometrio al fine di escludere alterazioni maligne dell'endometrio.
-Durante una terapia estrogenica può aumentare il volume dei miomi uterini. In tal caso la terapia deve essere interrotta.
-Se durante la TOS dovesse riattivarsi un’endometriosi, si raccomanda di interrompere la terapia.
-In donne con angioedema ereditario o acquisito, un apporto esogeno di estrogeni può indurre o aggravare i sintomi dell'angioedema.
-Occasionalmente può manifestarsi un cloasma, soprattutto in donne con cloasma gravidico in anamnesi. Le donne che presentano una predisposizione non devono esporsi al sole o ad altre fonti di raggi ultravioletti durante la HRT.
-I suddetti rischi di una HRT sono stati descritti prevalentemente nel trattamento di donne di età ≥50 anni. Non sono disponibili dati sulla trasferibilità di queste esperienze a pazienti in menopausa precoce (ovvero perdita della funzione ovarica prima del compimento del 40° anno di età a causa di malattie endocrine/genetiche, ovariectomia, terapia oncologica ecc.) fino al raggiungimento della normale età della menopausa. In questo gruppo di età si dovrebbe eseguire un'apposita valutazione del rapporto rischi-benefici, considerando anche la causa eziologica (intervento chirurgico vs. altre cause) sottostante alla menopausa precoce.
-L'iter diagnostico e l'avvio della terapia nelle pazienti in menopausa precoce dovrebbero avvenire possibilmente in un centro specializzato con esperienza nel trattamento di questo quadro clinico.
-Ovestin non ha un effetto contraccettivo.
Sostanze ausiliarie
Questo medicamento contiene 86,5 mg di lattosio (43 mg di glucosio e 43 mg di galattosio) per compressa. Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.
Interazioni
I dati sulle possibili interazioni di Ovestin sono limitati. Con l'uso di altri preparati estrogenici sono state descritte le seguenti interazioni, che possono essere rilevanti anche per Ovestin.
Interazioni farmacocinetiche
Influsso di altri medicamenti sulla farmacocinetica dell'estriolo
La somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4 può accelerare il metabolismo degli estrogeni. Ciò vale ad es. per barbiturici, carbamazepina, efavirenz, felbamato, griseofulvina, nevirapina, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato, nonché per preparati contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Nella pratica clinica, un aumentato metabolismo estrogenico può ridurre l'efficacia e/o determinare alterazioni del profilo di sanguinamento uterino.
Benché noti come potenti inibitori enzimatici, ritonavir e nelfinavir presentano anche proprietà induttive quando somministrati contemporaneamente con ormoni steroidei.
Per contro, il metabolismo degli estrogeni può essere rallentato da inibitori enzimatici (come ad es. antimicotici azolici, antibiotici macrolidici o cobicistat), con possibile aumento degli effetti indesiderati.
Influsso dell'estriolo sulla farmacocinetica di altri medicamenti
Viceversa, anche gli estrogeni possono influenzare la metabolizzazione di altri medicamenti. Pertanto le relative concentrazioni plasmatiche possono aumentare (ad es. benzodiazepine, ciclosporina, teofillina) o diminuire (ad es. lamotrigina, vedere sotto).
Lamotrigina
In caso di somministrazione concomitante di lamotrigina e contraccettivi ormonali combinati, in seguito a un’induzione della glucuronidazione si è osservato un aumento clinicamente rilevante della clearance della lamotrigina con una corrispondente diminuzione significativa dei suoi livelli plasmatici. Una simile riduzione delle concentrazioni plasmatiche può accompagnarsi a un minore controllo delle crisi convulsive.
Ci si attende che i preparati per HRT presentino un potenziale d'interazione comparabile. Pertanto, se una paziente che assume lamotrigina inizia ex novo un trattamento con Ovestin, all'inizio della terapia si devono monitorare strettamente le concentrazioni di lamotrigina, poiché può rendersi necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina.
Alla conclusione della terapia estrogenica può verificarsi un netto aumento del livello di lamotrigina (in alcuni casi nel range di tossicità), per cui la paziente va monitorata anche in questa fase ed eventualmente è necessario ridurre la dose di lamotrigina.
Interazioni con meccanismo non noto
Nell'ambito di studi clinici, con la somministrazione concomitante di contraccettivi combinati (COC) a base di etinilestradiolo assieme a determinate combinazioni di principi attivi (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina; glecaprevir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) usati nella terapia delle infezioni da HCV, è stato osservato un aumento della ALT clinicamente rilevante e significativamente più frequente (inclusi casi di aumento fino a oltre cinque volte il limite superiore della norma), rispetto a pazienti trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali, mentre con l'uso di altri estrogeni (come estradiolo, estradiolo valerato, estriolo ed estrogeni coniugati) non è stata osservata un'incidenza superiore di un aumento delle transaminasi rispetto a pazienti non in terapia estrogenica. Tuttavia, a causa del numero limitato di donne che utilizzavano altri medicamenti a base di estrogeni di questo tipo è in linea di principio richiesta cautela nell'utilizzo concomitante di estrogeni con una delle combinazioni di principi attivi indicate.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Ovestin non è indicato durante la gravidanza. Qualora durante il trattamento con Ovestin si verifichi una gravidanza, la terapia deve essere interrotta immediatamente e si deve consultare un medico.
La maggior parte degli studi epidemiologici effettuati fino a oggi non ha fornito evidenze univoche di effetti embriotossici o teratogeni in caso di somministrazione accidentale di estrogeni durante la gravidanza.
Allattamento
Ovestin non è indicato durante l'allattamento. L'estriolo viene escreto nel latte materno e può ridurre la produzione di latte.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito.
Si deve tuttavia tenere presente che con l'utilizzo di estrogeni sono stati osservati effetti indesiderati come capogiri o disturbi della vista che possono ridurre la capacità di condurre veicoli o la capacità di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più gravi osservati in relazione all'utilizzo di una HRT sono descritti anche nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (vedere rubrica).
Gli effetti indesiderati indicati di seguito sono stati osservati dopo l'omologazione per l'immissione in commercio di Ovestin e/o in relazione all'utilizzo di altre terapie ormonali sostitutive (soprattutto combinate). Generalmente questi effetti indesiderati hanno carattere transitorio, ma possono anche indicare una posologia eccessiva. Poiché non vi sono dati, non è noto se la monoterapia estrogenica con Ovestin presenti complessivamente un profilo di sicurezza diverso da una HRT combinata. Anche sulla frequenza dei singoli effetti indesiderati non è possibile riportare alcun dato.
Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)
Carcinoma endometriale, carcinoma mammario, carcinoma ovarico
Disturbi del sistema immunitario
Reazioni di ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Appetito aumentato, ritenzione di liquidi, aumento ponderale, ritenzione di sodio
Disturbi psichiatrici
Disturbo della libido, sbalzi di umore, depressione
Patologie del sistema nervoso
Cefalea, capogiri, disturbi del sonno, emicrania aggravata, demenza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)
Patologie dell'occhio
Disturbi visivi
Patologie cardiache/vascolari
Flebite, pressione arteriosa aumentata, tromboembolie venose, ictus, infarto miocardico
Patologie gastrointestinali
Gonfiore, dolore addominale, nausea, vomito, diarrea
Patologie epatobiliari
Disturbi funzionali del fegato, ittero, colelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutanea, prurito, alopecia, irsutismo, cloasma, orticaria, aggravamento dei sintomi dell'angioedema ereditario o acquisito.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Crampi muscolari
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Fastidio mammario (incluso dolore mammario), aumento di volume della mammella, fluor vaginale, leucorrea, dolori pelvici, sanguinamenti vaginali (incluso spotting), alterazioni delle secrezioni vaginali, galattorrea, leiomioma genitale (in particolare aumento di volume di miomi uterini preesistenti)
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Edemi, sintomi simil-influenzali
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Segni e sintomi
È possibile presupporre che anche l'assunzione concomitante di diverse compresse non determini segni di intossicazione. In caso di sovradosaggio acuto possono manifestarsi nausea, vomito ed emorragie vaginali. In caso di sovradosaggio cronico ci si può attendere un'aumentata insorgenza dei sintomi indicati in «Effetti indesiderati».
Trattamento
Non è noto un antidoto specifico. Se necessario, è possibile instaurare un trattamento sintomatico.
Proprietà/effetti
Codice ATC
G03CA04
Meccanismo d'azione
Ovestin contiene l'ormone femminile naturale estriolo. Nella menopausa Ovestin sostituisce la naturale produzione estrogenica in calo della donna e attenua i sintomi della menopausa.
Rispetto agli altri estrogeni, l'effetto dell'estriolo è relativamente breve, poiché l'ormone viene trattenuto solo per breve tempo nel nucleo delle cellule dei tessuti target.
Farmacodinamica
Non sono disponibili dati.
Efficacia clinica
Già nelle prime settimane di trattamento si osserva un miglioramento dei sintomi della menopausa.
Farmacocinetica
Assorbimento
A seguito di somministrazione orale, l'estriolo viene assorbito rapidamente e quasi completamente dal tratto gastrointestinale. Il picco di concentrazione plasmatica dell'estriolo non coniugato viene raggiunto dopo 1 ora. In seguito alla somministrazione orale di 8 mg di estriolo, la Cmax era di ca. 200 ng/ml, la Cmin di ca. 20 ng/ml e la Caverage di ca. 40 ng/ml.
Distribuzione
Nel plasma, l'estriolo è principalmente (90%) legato all'albumina, ma questo legame presenta una minima affinità. A differenza di altri estrogeni, il legame dell'estriolo con la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) è pressoché nullo.
Metabolismo
L'estriolo viene assorbito rapidamente dal plasma a livello epatico e nel fegato viene coniugato prevalentemente tramite metabolismo di fase II a formare glucuronidi e solfati. I coniugati sono soggetti a circolazione enteroepatica.
Eliminazione
L'estriolo è esso stesso un prodotto finale del metabolismo e viene escreto per la maggior parte con l'urina, principalmente sotto forma di estriolo coniugato. Solo una piccola parte (±2%) viene escreta nelle feci, principalmente sotto forma di estriolo non coniugato.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Non sono disponibili studi farmacocinetici in popolazioni speciali (insufficienza epatica o renale, pazienti anziane).
Dati preclinici
Studi preclinici con l'estriolo su tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno non hanno fornito evidenze univoche di rischi particolari per l'essere umano, benché studi sugli animali condotti con estriolo abbiano dimostrato un aumentato rischio di cancerogenicità.
Altre indicazioni
Influenza su metodi diagnostici
Gli ormoni sessuali possono alterare i risultati di determinati esami di laboratorio quali ad es. parametri biochimici di fegato, tiroide, funzionalità renale e surrenale, livelli plasmatici delle proteine di legame e della frazione lipidica/lipoproteica, parametri del metabolismo dei carboidrati, della coagulazione e della fibrinolisi.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 30 °C.
Conservare il blister nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall’umidità. Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
24122 (Swissmedic).
Confezioni
Compresse (con linea di frattura) da 1,0 mg: 30 e 90 [B]
Titolare dell'omologazione
Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.
Stato dell'informazione
Marzo 2026
11-05-2026