Daraprim
GlaxoSmithKline AG
Composizione
Principi attivi
Pirimetamina.
Sostanze ausiliarie
Lattosio monoidrato 90 mg per compressa, amido di mais, amido idrolizzato, magnesio stearato, docusato sodico.
Contenuto totale di sodio: 0,0006 mg per compressa.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compressa da 25 mg di pirimetamina.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Daraprim in combinazione con un sulfamidico viene usato nel trattamento della toxoplasmosi: infezioni oculari, infezioni congenite, toxoplasmosi in pazienti immunocompromessi.
A questo scopo, Daraprim non va somministrato in monoterapia, ma sempre in combinazione con un sulfamidico (cfr. «Posologia/impiego»).
Posologia/Impiego
Avvertenze generali
Daraprim deve essere somministrato contemporaneamente alla sulfadiazina o a un altro antibiotico adeguato.
Tutti i pazienti in terapia con Daraprim devono ricevere un trattamento sostitutivo con acido folico, per ridurre il rischio di una insufficienza midollare. Se possibile, deve essere sempre somministrato del calcio folinato; in alternativa, si può somministrare anche acido folico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Il trattamento con Daraprim deve durare in generale da 3 a 6 settimane. Se è necessaria un'ulteriore terapia, si deve osservare una pausa di 2 settimane fra un trattamento e l'altro.
Non sono disponibili studi sul rapporto dose/effetto della pirimetamina nel trattamento della toxoplasmosi. Le seguenti raccomandazioni, quindi, hanno solo un valore orientativo.
Se sono necessarie dosi singole inferiori a 25 mg, è necessario preparare una formulazione adeguatamente dosata sotto controllo farmaceutico.
La linea di frattura sulla compressa serve solo a facilitarne l'assunzione e non a dividerla in parti uguali.
Posologia abituale
Adulti e bambini sopra i 6 anni
Daraprim: una dose iniziale di 100 mg, poi 25-50 mg al giorno.
Sulfadiazina: 2-4 g al giorno, suddivisi in più somministrazioni.
Bambini di età compresa tra 3 e 6 anni
Daraprim: una dose iniziale di 2 mg/kg di peso corporeo (fino a una dose massima di 50 mg), seguita da 1 mg/kg di peso corporeo/giorno (fino a una dose massima di 25 mg).
Sulfadiazina: 150 mg/kg di peso corporeo (massimo 2 g) al giorno, suddivisi in 4 dosi giornaliere.
Bambini di età compresa tra 10 mesi e 2 anni
Daraprim: 1 mg/kg di peso corporeo/giorno.
Sulfadiazina: 150 mg/kg di peso corporeo (massimo 1,5 g) al giorno, suddivisi in 4 dosi giornaliere.
Lattanti di età compresa fra 3 e 9 mesi
Daraprim: 6,25 mg di pirimetamina al giorno.
Sulfadiazina: 100 mg/kg di peso corporeo (massimo 1 g) al giorno, suddivisi in 4 dosi giornaliere.
Lattanti sotto i 3 mesi (toxoplasmosi congenita)
Daraprim: 6,25 mg di pirimetamina a giorni alterni.
Sulfadiazina: 100 mg/kg di peso corporeo (massimo 750 mg) al giorno, o a giorni alterni, suddivisi in 4 dosi giornaliere.
Avvertenza: valutare il rischio della somministrazione di sulfadiazina o altri sulfamidici nei neonati rispetto al beneficio terapeutico.
Istruzioni posologiche speciali
Trattamento della toxoplasmosi in pazienti immunocompromessi
Adulti
Nei pazienti con grave compromissione del sistema immunitario, soprattutto nei pazienti con encefalite da toxoplasmosi come complicanza dell'AIDS, non è disponibile alcuno schema di trattamento fisso. Le seguenti posologie sono state impiegate negli adulti e hanno portato alla completa regressione dei sintomi, senza completa guarigione. Potrebbe essere quindi necessaria una terapia continuativa con Daraprim in combinazione con altri medicamenti.
Daraprim: 100 mg al giorno per i primi 2-3 giorni di trattamento, seguiti da una dose di mantenimento di 25-50 mg al giorno.
Sulfadiazina: 2-6 g al giorno, suddivisi in più somministrazioni.
oppure:
Daraprim: nessuna dose iniziale; dose giornaliera di 25-50 mg.
Sulfadiazina: 2-6 g al giorno, suddivisi in più somministrazioni.
Bambini
Non è stato fissato alcuno schema posologico per i bambini immunocompromessi. Come linea guida generale, si può adottare la posologia utilizzata nei bambini con altre infezioni da toxoplasmosi.
Trattamento della toxoplasmosi in gravidanza
Cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»
Daraprim: 25-50 mg al giorno.
Sulfadiazina: 2-4 g al giorno, suddivisi in più somministrazioni.
Posologia nei pazienti anziani
Non sono disponibili informazioni conclusive sull'effetto di Daraprim nei pazienti anziani. È teoricamente possibile che i pazienti anziani che assumono quotidianamente Daraprim per il trattamento della toxoplasmosi reagiscano in maniera più sensibile all'inibizione dell'acido folico associata. È quindi assolutamente necessario, in questo caso, un trattamento sostitutivo con acido folico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Controindicazioni
Ipersensibilità alla pirimetamina o a uno qualsiasi degli altri componenti del preparato.
In generale, il medicamento non va usato nel primo trimestre di gravidanza (cfr. «Gravidanza, allattamento»).
Siccome la pirimetamina, nell'indicazione riportata, deve essere assunta in combinazione con un altro principio attivo, si deve anche osservare l'informazione professionale del medicamento co-somministrato.
Avvertenze e misure precauzionali
Inibizione dell'ematopoiesi
Nel 25-50% dei pazienti, con l'assunzione giornaliera di pirimetamina a dosi terapeutiche, si è osservata un'inibizione dell'ematopoiesi. La probabilità di comparsa di leucopenia, anemia o trombocitopenia può essere ridotta con la contemporanea somministrazione di calcio folinato.
Nei pazienti con probabile preesistente carenza di folati, si è osservata una pancitopenia responsiva ai folati. Senza trattamento con folati, si sono verificati casi ad esito fatale.
Prevenzione della tossicità ematologica
In gravidanza, come anche in altre condizioni che predispongono alla carenza di folati, si raccomanda la somministrazione di un preparato a base di acido folico. Nel trattamento della toxoplasmosi, è necessaria la somministrazione concomitante di un preparato a base di acido folico (cfr. «Posologia/impiego»). Durante il trattamento e nelle prime due settimane dopo la fine del trattamento, va effettuato ogni settimana un emocromo completo. Nei pazienti immunodepressi, la valutazione dell'emocromo completo va effettuata, invece, due volte alla settimana. La comparsa di segni di una carenza di folati impone l'interruzione del trattamento e la somministrazione di calcio folinato a dosi elevate. Si raccomanda l'uso di calcio folinato, perché l'acido folico puro non è adatto alla correzione di una carenza di folati causata da inibitori della diidrofolato reduttasi.
Nei pazienti con corrispondente predisposizione dovuta a malattia o all'alimentazione, la pirimetamina può peggiorare una carenza di folati già presente. Anche in questi pazienti è, quindi, indicata la somministrazione supplementare di calcio folinato. Nei pazienti con anemia megaloblastica da carenza di folati, valutare il beneficio atteso di un trattamento con pirimetamina rispetto ai possibili rischi.
Crisi convulsive
Daraprim va usato con cautela nei pazienti con crisi convulsive in anamnesi. Evitare dosi iniziali elevate in questi pazienti (cfr. «Effetti indesiderati»).
Pericolo di cristalluria
In caso di somministrazione di un sulfamidico, è necessario garantire un sufficiente apporto di liquidi, per mantenere il più basso possibile il rischio di una cristalluria.
Poiché la pirimetamina viene somministrata con un sulfamidico, osservare anche le misure precauzionali generali dei sulfamidici.
Impiego in caso di disturbi della funzionalità renale
L'eliminazione della pirimetamina non avviene principalmente per via renale, per cui nei pazienti con insufficienza renale non viene influenzata in maniera sostanziale. Non sono però disponibili dati significativi sull'impiego di Daraprim nei pazienti con disturbi della funzionalità renale. Siccome Daraprim viene somministrato assieme a un sulfamidico, nei pazienti con insufficienza renale bisogna far attenzione a evitare un accumulo del sulfamidico.
Impiego in caso di disturbi della funzionalità epatica
Il metabolismo della pirimetamina avviene soprattutto attraverso il fegato. Sono disponibili solo dati limitati sull'uso della pirimetamina nei pazienti con malattie epatiche. È richiesta prudenza nella somministrazione di Daraprim nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Non sono disponibili raccomandazioni generali per la riduzione della dose nei disturbi della funzionalità epatica. Gli adeguamenti della dose vanno effettuati su base individuale.
Lattosio
Questo medicamento contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
A causa del suo meccanismo d'azione, Daraprim può ulteriormente inibire il metabolismo dell'acido folico se somministrato assieme ad altri antagonisti dell'acido folico o a principi attivi che causano insufficienza midollare, quali cotrimossazolo, trimetoprim, proguanil, zidovudina o citostatici (es. metotrexato). Nelle persone con leucemia mieloide acuta, alcuni casi di aplasia midollare a esito fatale sono stati associati alla somministrazione concomitante di pirimetamina con daunorubicina e citarabina. Nei pazienti che avevano assunto pirimetamina assieme a una combinazione di trimetoprim/sulfamidici, si è osservata occasionalmente un'anemia megaloblastica.
In bambini con una leucemia che aveva compromesso il sistema nervoso centrale, in seguito a somministrazione concomitante di metotrexato e pirimetamina sono comparse convulsioni. Sono state segnalate occasionalmente delle crisi convulsive anche in seguito all'assunzione di pirimetamina con altri medicamenti antimalarici.
L'assunzione concomitante di lorazepam e Daraprim può causare una epatotossicità lieve.
Studi in-vitro
I risultati delle prove in-vitro indicano che i sali antiacidi e l'antidiarroico caolino riducono il riassorbimento della pirimetamina.
Principi attivi con elevato legame alle proteine
La pirimetamina può spiazzare altri principi attivi dai loro siti di legame proteico e, in questo modo, causare concentrazioni troppo elevate di medicamenti in forma libera; ciò è di particolare rilevanza clinica per i principi attivi con elevato legame proteico e contemporaneamente un ristretto indice terapeutico.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Primo trimestre
La pirimetamina non deve essere usata nel primo trimestre di gravidanza. Negli studi sugli animali, la pirimetamina si è dimostrata teratogena. I rischi associati alla somministrazione di pirimetamina in un momento successivo della gravidanza vanno valutati rispetto al rischio di aborto o di malformazioni fetali, dovuto all'infezione.
Le gestanti in trattamento con pirimetamina devono ricevere contemporaneamente un preparato a base di acido folico.
Allattamento
Siccome la pirimetamina passa nel latte materno umano, l'allattamento va interrotto per tutta la durata del trattamento.
Fertilità
Non sono disponibili dati riguardanti l'effetto della pirimetamina sulla fertilità umana. Negli studi sugli animali, si è osservata un'inibizione reversibile della spermatogenesi (cfr. «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito.
A causa dei possibili effetti collaterali (es. capogiro, crisi convulsive), Daraprim può compromettere la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine (cfr. «Effetti indesiderati»).
Effetti indesiderati
Siccome la pirimetamina va assunta assieme a un sulfamidico, attenersi all'informazione professionale del sulfamidico corrispondente per quanto riguarda gli effetti indesiderati.
È importante sapere che le categorie di frequenza, cui di seguito vengono attribuiti i diversi eventi indesiderati, rappresentano solo delle stime, perché i dati disponibili erano insufficienti per un calcolo preciso dell'incidenza. L'incidenza degli eventi indesiderati può variare da un'indicazione all'altra e non è noto il possibile contributo della terapia concomitante con sulfamidici alla comparsa di questi eventi. Inoltre, questi eventi potrebbero essere in parte riconducibili anche alla malattia di base presente.
Nella classificazione della frequenza degli effetti indesiderati sono state utilizzate le seguenti definizioni:
molto comune ≥1/10,
comune ≥1/100, <1/10,
non comune ≥1/1000, <1/100,
raro ≥1/10'000, <1/1000,
molto raro <1/10'000.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: anemia.
Comune: leucopenia, trombocitopenia.
Molto raro: pancitopenia.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: cefalea.
Comune: capogiro.
Molto raro: convulsioni.
Le segnalazioni di convulsioni riguardavano soprattutto pazienti in trattamento contro la toxoplasmosi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'impiego di macchine»).
In un paziente con predisposizione all'epilessia, è stata descritta la comparsa di una crisi di grande male, anche se la rilevanza clinica non è chiara.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto raro: polmonite con infiltrazione cellulare ed eosinofila polmonare; si è osservata nell'assunzione concomitante di pirimetamina una volta alla settimana con sulfadossina.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: vomito, nausea, diarrea.
Molto raro: coliche, ulcerazioni nella bocca.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: eruzione cutanea.
Non comune: abnorme pigmentazione della cute.
Molto raro: dermatite.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune: febbre.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Segni e sintomi
In caso di un grave sovradosaggio acuto, compaiono vomito e convulsioni. Possono anche comparire atassia, tremore e depressione respiratoria.
Come conseguenza della carenza di acido folico, il sovradosaggio cronico può portare a una depressione midollare, che può manifestarsi, ad esempio, come anemia megaloblastica, leucopenia o trombocitopenia.
Trattamento
Il trattamento consiste in misure sintomatiche, quali il mantenimento della pervietà delle vie aeree e la gestione delle convulsioni.
Per garantire una diuresi ottimale, si deve assicurare un sufficiente apporto di liquidi.
Per contrastare una possibile carenza di acido folico, si deve somministrare del calcio folinato fino a regressione della tossicità. Lo sviluppo completo della leucopenia può avvenire con un ritardo di 7-10 giorni, per cui durante questo periodo deve essere continuato il trattamento con calcio folinato.
La procedura deve basarsi sulle necessità cliniche e sulle raccomandazioni del centro d'informazione tossicologica.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
P01BD01
La pirimetamina è un medicamento antiprotozoario del gruppo delle diaminopirimidine.
Daraprim è adatto al trattamento della toxoplasmosi.
Meccanismo d'azione
La pirimetamina agisce sul metabolismo dell'acido folico dei protozoi (plasmodi, toxoplasmosi), inibendo in maniera competitiva la diidrofolato reduttasi: la sostanza presenta un'affinità molto più elevata per l'enzima parassitario rispetto a quello umano.
Farmacodinamica
Non applicabile.
Efficacia clinica
Dati non disponibili.
Farmacocinetica
Assorbimento
La pirimetamina viene assorbita quasi completamente dal tratto gastrointestinale.
Di regola, la concentrazione plasmatica massima viene raggiunta nei volontari sani a 2-4 ore dalla somministrazione di una dose e può variare molto nei diversi individui; dopo una dose orale giornaliera di 25 mg, si misurano concentrazioni tra 260 e 1411 nanogrammi/ml.
Distribuzione
La pirimetamina si lega per circa l'80-90% alle proteine plasmatiche.
Elevati livelli tissutali di pirimetamina vengono raggiunti soprattutto in reni, polmoni, fegato e milza. Nei pazienti con AIDS che avevano ricevuto una dose giornaliera di pirimetamina, nel liquido cerebrospinale sono state rilevate concentrazioni pari a circa un quinto di quella sierica. La pirimetamina attraversa la placenta e viene escreta nel latte materno.
Metabolismo
La pirimetamina viene metabolizzata soprattutto nel fegato.
Eliminazione
L'emivita plasmatica media è di 85 ore. La pirimetamina viene eliminata lentamente nelle urine.
Dati preclinici
Teratogenicità
La pirimetamina ha dimostrato una teratogenicità dose-dipendente nei roditori e al test sui maialini nani di Göttingen, così come in vitro.
Mutagenicità
Per la pirimetamina, è stata documentata una genotossicità in vitro (prevalentemente in assenza di attivazione metabolica) e anche in vivo.
Carcinogenicità
Uno studio su un modello murino (somministrazione di una dose di 500 o 1000 ppm di pirimetamina con l'alimentazione per 5 giorni a settimana, per una durata di 78 settimane) non ha messo in evidenza segni di carcinogenicità negli animali femmina. A causa della limitata sopravvivenza dei topi maschi, non è stato possibile valutare la carcinogenicità nel sesso maschile.
Uno studio simile, condotto sul ratto a dosi di 200 o 400 ppm di pirimetamina, non ha messo in evidenza segni di carcinogenicità della pirimetamina.
Tossicità per la riproduzione
In uno studio condotto su ratti che per sei settimane avevano ricevuto una dose di 50 mg/kg di peso corporeo/giorno (corrispondente a 8 volte la dose equivalente umana), sono comparse delle riduzioni della concentrazione di spermatozoi e del peso dei testicoli, senza effetti sulla fertilità. In uno studio su topi che avevano ricevuto 200 mg/kg/giorno per 50 giorni, è stata messa in evidenza un'inibizione reversibile dose-dipendente della spermatogenesi. Questa dose supera le dosi terapeutiche umane usuali (≥16 volte la dose equivalente umana).
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare al riparo dalla luce e a temperature non superiori a 25 °C.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
20964 (Swissmedic).
Confezioni
Compresse da 25 mg: 30 (B)
Titolare dell’omologazione
GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar
Stato dell'informazione
Febbraio 2023.