Dormicum compresse rivestite con film

Composizione

Principi attivi

Midazolamum ut midazolami maleas.

Sostanze ausiliarie

Dormicum, compresse rivestite con film, 7,5 mg:

Lattosio (92,6 mg per compressa), cellulosa microcristallina (E460), amido pregelatinizzato, magnesio stearato, titanio diossido (E171), talco, ipromellosa

Dormicum, compresse rivestite con film, 15 mg:

Lattosio (84 mg per compressa), cellulosa microcristallina (E460), amido di mais, magnesio stearato, ipromellosa, poliacrilato dispersione 30%, macrogol 6000, macrogol 400, talco, titanio diossido (E171), carmellosa sodica (0,01 mg sodio per compressa), indaco carminio (E132).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Dormicum, compresse rivestite con film 7,5 mg:

Ovali allungate, compresse rivestite con film bianche, (con scanalatura, divisibili) contiene 7,5 mg di midazolam.

Dormicum, compresse rivestite con film 15 mg:

Ovali allungate, compresse rivestite con film azzurre, (con scanalatura, divisibili) contiene 15 mg di midazolam.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Dormicum viene utilizzato per la terapia di breve termine dei disturbi del sonno. Come tutti gli ipnotici, deve essere utilizzato solo per i disturbi del sonno di gravità clinicamente significativa.

Disturbi del ritmo del sonno, disturbi nell’addormentamento o difficoltà a riaddormentarsi dopo un risveglio anticipato.

Sedazione nella premedicazione prima di interventi chirurgici o diagnostici.

Posologia/impiego

In generale, viene sempre utilizzata la più bassa dose efficace e per un periodo di tempo più breve possibile. Il trattamento non deve essere interrotto bruscamente.

Adulti

Posologia abituale

Dose standard: 7,5-15 mg rappresentano la dose abituale per gli adulti.

Premedicazione prima di interventi chirurgici o di procedure diagnostiche:

Nella premedicazione degli adulti, devono essere somministrati 7,5-15 mg di Dormicum per via orale 30-60 minuti prima dell’intervento previsto, a meno che non sia preferibile la somministrazione parenterale (si veda fiale di Dormicum).

Tipo e durata dell’uso (tipo di somministrazione)

A causa della rapida insorgenza dell’effetto, Dormicum dovrebbe essere assunto con liquido senza masticare, subito prima di coricarsi.

Dormicum può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, a condizione che poi venga assicurato un periodo di sonno ininterrotto di almeno 7-8 ore. Il rischio di amnesia anterograda è da tenere in considerazione (si veda «Effetti indesiderati»).

Il trattamento dovrebbe sempre essere iniziato alla dose minima raccomandata. La dose massima raccomandata non dovrebbe essere superata, in quanto in tal modo aumenta il rischio di insorgenza di effetti collaterali sul sistema nervoso centrale, compresa una depressione respiratoria e cardiovascolare possibilmente rilevante a livello clinico.

La durata della terapia deve essere più breve possibile e in genere non dovrebbe superare le 2 settimane; un trattamento più breve può essere sufficiente; un trattamento più lungo può essere necessario, ma richiede un'accurata rivalutazione.

Il trattamento non deve essere interrotto bruscamente. Alla fine della terapia, si consiglia una sospensione graduale di Dormicum. Le modalità di sospensione devono essere adattate al paziente.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

I pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica non dovrebbero essere trattati con Dormicum (si veda «Controindicazioni»). Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica da lieve a moderato, dovrebbe essere indicata la dose più bassa possibile e non dovrebbero essere superati 7,5 mg (si veda «Farmacocinetica in gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale, Dormicum può essere accompagnato da una sedazione rafforzata e prolungata, eventualmente fino a una depressione respiratoria e circolatoria clinicamente rilevante. In questa popolazione di pazienti, Dormicum dovrebbe pertanto essere dosato molto attentamente e la dose dovrebbe essere titolata fino ad ottenere l'effetto desiderato. Dovrebbe essere indicata la dose più bassa possibile e non dovrebbero essere superati 7,5 mg (si veda «Farmacocinetica in gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti anziani

Per i pazienti anziani e debilitati, la dose abituale è di 7,5 mg. Dal momento che nei pazienti anziani l'effetto sedativo è più pronunciato, questi pazienti potrebbero anche presentare un rischio maggiore di depressione cardiovascolare e respiratoria. Nei pazienti anziani, Dormicum dovrebbe quindi essere usato con grande cautela; se necessario, dovrebbe essere selezionata una posologia più bassa.

Bambini e adolescenti

Dormicum compresse rivestite con film non è indicato in pediatria.

Controindicazioni

Dormicum non deve essere usato nei pazienti con:

-ipersensibilità alle benzodiazepine o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione;

-grave insufficienza respiratoria;

-disturbi del sonno in bambini e adolescenti (1-18 anni);

-grave disturbo della funzionalità epatica (le benzodiazepine non sono indicate per il trattamento di pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica perché possono causare encefalopatia);

-miastenia gravis;

-sindrome da apnea notturna.

Le compresse di Dormicum rivestite con film non dovrebbero essere somministrate a pazienti che ricevono in concomitanza una terapia con induttori o inibitori molto potenti del CYP3A (ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e gli inibitori della proteasi dell’HIV, incluse preparazioni potenziate con ritonavir: si veda anche «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

I pazienti devono essere informati delle avvertenze e misure precauzionali:

Dormicum non è indicato come unico trattamento di psicosi e depressioni con insonnia (rischio di suicidio in presenza di queste malattie). In tali casi, dovrebbe essere trattata prima la malattia di base.

Come con altri medicamenti ad azione sedativa, nei pazienti con alterazioni organiche cerebrali, nei pazienti con insufficienza respiratoria, nei pazienti in cattive condizioni generali e nei pazienti in condizioni eccezionali di stress mentale, la posologia deve essere messa a punto con cautela (aumento della sensibilità ai medicamenti).

Tolleranza

Dopo somministrazione ripetuta di benzodiazepine a breve durata d'azione per diverse settimane può essere provocata una certa perdita di efficacia rispetto alle proprietà ipnotiche.

Disturbi del sonno per effetto rebound

Dopo la sospensione di un trattamento con Dormicum, possono ripresentarsi disturbi del sonno, eventualmente anche più marcati di prima dell’inizio del trattamento («Disturbi del sonno per effetto rebound»). I disturbi del sonno per effetto rebound di solito insorgono solo temporaneamente, tuttavia, possono essere accompagnati da altre reazioni, come sbalzi di umore, ansia e irrequietezza. Il rischio di insorgenza dei disturbi del sonno per effetto rebound è maggiore quando il trattamento viene interrotto bruscamente. Per questo motivo, si consiglia di ridurre lentamente la posologia di Dormicum.

Amnesia

Dormicum può indurre amnesia anterograda, che di solito insorge nelle prime ore dopo l'assunzione del medicamento. Per ridurre il rischio che insorga tale amnesia, i pazienti devono garantire che dopo l’assunzione sia assicurato un periodo di sonno ininterrotto di 7-8 ore.

Effetti residui

Se la dose di Dormicum somministrata per via orale non è superiore a 15 mg al giorno e dopo l'assunzione è garantito un periodo di sonno ininterrotto di 7-8 ore, non vengono osservati effetti residui dopo la somministrazione di Dormicum per via orale in pazienti normali. Ciò viene confermato da osservazioni cliniche tramite metodi farmacologici sensibili.

Reazioni psichiatriche e paradossali

Nel trattamento con benzodiazepine possono insorgere reazioni paradossali. Queste includono, tra gli altri, irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività e ansia, più raramente anche deliri, collera, incubi, allucinazioni, psicosi, comportamento inappropriato e altri effetti indesiderati relativi al comportamento. Qualora insorgessero tali reazioni, il trattamento deve essere sospeso. Nei pazienti anziani e nei bambini, tali reazioni possono insorgere più frequentemente.

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Per i pazienti anziani e/o debilitati nonché per i pazienti con compromissione respiratoria o cardiovascolare, la dose abituale è di 7,5 mg. In questi pazienti, è più probabile che insorgano gli effetti collaterali del midazolam, come depressioni respiratorie e circolatorie. In questi gruppi di pazienti, midazolam deve pertanto essere utilizzato con grande cautela; se necessario, dovrebbe essere selezionata una posologia più bassa.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In questi gruppi di pazienti, a causa di cambiamenti nella farmacocinetica (prolungata emivita di eliminazione, aumento della biodisponibilità) Dormicum dovrebbe essere usato con cautela (si veda «Controindicazioni» e «Posologia/impiego»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale grave, la probabilità di effetti collaterali è maggiore.

Pazienti pediatrici

Dormicum compresse rivestite con film non è indicato in pediatria.

Pazienti in sovrappeso

Nei pazienti in sovrappeso, aumenta il volume di distribuzione per midazolam, comportando un’emivita di eliminazione prolungata. Ciò richiede eventualmente un monitoraggio più lungo di questo gruppo di pazienti dopo l'intervento chirurgico.

Assunzione concomitante di alcool/deprimenti del SNC

L'uso concomitante di Dormicum con alcool e/o altri deprimenti del SNC deve essere evitato. Tale uso concomitante rafforza potenzialmente l’effetto clinico di Dormicum, comprese possibilmente una grave sedazione, che può provocare il coma o la morte, o depressioni respiratorie e/o cardiovascolari clinicamente significative (si veda anche «Interazioni»).

Anamnesi con storia di abuso di alcool e medicamenti

Dormicum deve essere usato solo con estrema cautela nei pazienti con precedente diagnosi di abuso di alcool, medicamenti o droghe.

Uso concomitante di sostanze che influenzano l'attività del CYP3A4

La farmacocinetica di midazolam viene modificata dall’uso concomitante di sostanze che inibiscono o inducono il CYP3A4. Per questo motivo, gli effetti clinici e gli effetti indesiderati possono essere rafforzati o diminuiti e la posologia di midazolam deve essere regolata, se necessario (si veda «Interazioni»).

Dipendenza

L'assunzione di Dormicum può portare alla dipendenza fisica e psichica. Tale rischio aumenta in caso di assunzione prolungata, in caso di posologia elevata e nei pazienti predisposti con abuso noto di alcool e/o medicamenti.

L'insorgenza di sintomi da astinenza varia, a seconda della durata d'azione della sostanza, tra un paio d'ore e una settimana o più dopo la sospensione della terapia.

Per ridurre al minimo il rischio di dipendenza, le benzodiazepine dovrebbero essere prescritte solo dopo attenta verifica dell’indicazione e assunte per il minor tempo possibile (come ipnotico, ad esempio, di solito per non più di due settimane). Si deve monitorare periodicamente se sia necessaria la continuazione del trattamento. Un trattamento più lungo è indicato solo in alcuni pazienti (per esempio, con stati di panico), essendo il beneficio meno evidente rispetto ai rischi.

Per evitare i sintomi da astinenza, si consiglia in ogni caso una sospensione graduale, riducendo gradualmente la dose. In caso di insorgenza di sintomi da astinenza, sono necessari un attento monitoraggio e supporto del paziente da parte del medico.

Sintomi da astinenza

La sintomatologia da astinenza può includere cefalea, diarrea, dolori muscolari, ansia estrema, tensione, irrequietezza, confusione e irritabilità. Nei casi gravi, può anche provocare esperienze di derealizzazione e depersonalizzazione, iperacusia, intorpidimento e formicolio delle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto, allucinazioni e convulsioni.

Poiché il rischio di sintomi da astinenza e di disturbi del sonno con effetto rebound aumenta dopo una brusca interruzione, si consiglia di ridurre la dose lentamente.

Alla sospensione del farmaco, i disturbi del sonno possono temporaneamente ripresentarsi per qualche notte, anche dopo un uso a breve termine. Ciò può essere ridotto per lo più con una sospensione graduale.

Intolleranza al lattosio

Le compresse di Dormicum rivestite con film contengono lattosio.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Dormicum 15 mg: Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compresse rivestite con film, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche tra medicamenti (DDI)

Il midazolam viene metabolizzato quasi esclusivamente tramite l’isoenzima CYP3A4 e CYP3A5 del citocromo P450. Gli inibitori e induttori del CYP3A hanno il potenziale di aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche, e di conseguenza gli effetti farmacodinamici di midazolam. Oltre alla modulazione dell'attività del CYP3A non è stato possibile rilevare alcuna altra origine di una interazione farmacocinetica tra medicamenti clinicamente significativa con midazolam. Non è nota un’alterazione della farmacocinetica di altri medicamenti da parte del midazolam.

In caso di assunzione concomitante di un inibitore del CYP3A4, l'effetto clinico di midazolam somministrato per via orale può essere rafforzato ed esteso, in modo da dover usare una dose più bassa. Viceversa, l'effetto può essere attenuato e ridotto, se viene assunto in concomitanza anche un induttore del CYP3A4, in modo che sia necessaria una dose più elevata.

In caso di induzione del CYP3A4 e di inibizione irreversibile (cosiddetta inibizione basata sul meccanismo), l'influsso sulla farmacocinetica di midazolam può continuare per diversi giorni fino a diverse settimane dopo l’assunzione del modulatore del CYP3A4. Esempi di inibitori del CYP3A basati sul meccanismo sono medicamenti antibatterici (compresi claritromicina, eritromicina, isoniazide), principi attivi anti-retrovirali (ad esempio, inibitori della proteasi dell’HIV come ritonavir, compresi gli inibitori della proteasi potenziati con ritonavir e delavirdina), calcio-antagonisti (come verapamil e diltiazem), inibitori della tirosin chinasi (ad esempio, imatinib, lapatinib, idelalisib) o il raloxifene, modulatore del recettore degli estrogeni.

L’etinilestradiolo in combinazione con norgestrel o gestodene non ha comportato alcun cambiamento clinicamente significativo dell'esposizione al midazolam.

Medicamenti che inibiscono il CYP3A

Classificazione degli inibitori del CYP3A4

Gli inibitori del CYP3A4 possono essere classificati secondo la potenza del loro effetto inibitorio e secondo l'importanza dell’alterazione dell’effetto clinico in caso di assunzione concomitante di midazolam somministrato per via orale.

La seguente tabella fornisce esempi di interazioni tra medicamenti, di natura clinica farmacocinetica, di midazolam somministrato per via orale con inibitori del CYP3A. I valori numerici indicati rappresentano il rapporto tra parametri misurati in presenza ed in assenza (controllo) del principio attivo con cui vi è interazione.

Tabella 1: Interazioni tra midazolam somministrato per via orale e inibitori del CYP3A

1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Area sotto la curva concentrazione-tempo; CL: clearance; CL/F: clearance orale; C_max: massima concentrazione; mid: midazolam; t_1/2 emivita;

ⁿⁱ Nessuna informazione

^a Rapporto dei valori medi aritmetici (±SD)  

^b Rapporto dei valori medi aritmetici (±SEM) 

^c Media geometrica 

^d Rapporto dei valori medi geometrici (GMR; Geometric Mean Ratio) o dei valori medi geometrici minimi quadrati (GLS; Geometric Least Square) (90%-IC)

^e 90%-IC

^f 95%-IC

^g Rapporto tra mediane

^h Rapporto dei valori medi armonici

Induttori del CYP3A4

I pazienti sottoposti a terapia concomitante con midazolam e induttori CYP3A4 possono aver bisogno di dosi maggiori di midazolam, in particolare in caso di co-somministrazione con un potente induttore del CYP3A4. La seguente tabella fornisce esempi clinici di interazioni farmacocinetiche tra medicamenti con midazolam dopo somministrazione orale di induttori del CYP3A. I valori numerici indicati rappresentano il rapporto tra parametri misurati in presenza ed in assenza (controllo) del principio attivo con cui vi è interazione.

Tabella 2: Interazioni tra midazolam somministrato per via orale e medicamenti che inducono il CYP3A

1’-OH: 1’-OH-midazolam; 4’-OH: 4’-OH-Midazolam; AUC: Area sotto la curva concentrazione-tempo; CL: clearance; CL/F: clearance orale; C_max: massima concentrazione; mid: midazolam; t_1/2 emivita;

^NS Non specificato

^a Rapporto dei valori medi aritmetici (±SD)

^b Rapporto dei valori medi aritmetici (±SEM)

^c Media geometrica

^d Rapporto dei valori medi geometrici (GMR; Geometric Mean Ratio) o dei valori medi geometrici minimi quadrati (GLS; Geometric Least Square) (90%-IC)

^e 90%-IC

Interazioni farmacodinamiche tra medicamenti (DDI)

L'assunzione concomitante di midazolam e altri sedativi/ipnotici, compreso l'alcool, porta ad un aumento degli effetti sedativi e ipnotici, come previsto. Esempi includono, tra gli altri, oppiacei/oppioidi (se usati come analgesici, antitussivi o nel trattamento sostitutivo), antipsicotici, altre benzodiazepine se usate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, ketamina, etomidate; inoltre, antidepressivi ad effetto sedativo, antistaminici, antiepilettici e antipertensivi ad azione centrale. All’occorrenza, tale potenziamento degli effetti può essere utilizzato terapeuticamente. Occorre prestare particolare attenzione al potenziamento degli effetti nei pazienti a rischio. Il potenziamento reciproco di alcool e Dormicum può causare reazioni imprevedibili nei singoli casi.

Midazolam riduce la concentrazione minima alveolare (MAC) degli anestetici per inalazione.

Possono anche insorgere effetti collaterali rafforzati, come la sedazione e la depressione cardiorespiratoria, in caso di associazione di midazolam con qualsiasi deprimente del SNC, incluso l'alcool. I pazienti che ricevono midazolam dovrebbero evitare l'alcool (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»).

Vedere anche «Sovradosaggio» per gli avvertimenti relativi ad altri deprimenti del SNC, tra cui l'alcool.

I medicamenti che, come l’inibitore dell’'acetilcolinesterasi fisostigmina, rafforzano la veglia e la memoria, possono neutralizzare gli effetti ipnotici di midazolam. Analogamente, la somministrazione di caffeina ad una dose di 250 mg ha parzialmente neutralizzato l'effetto sedativo di midazolam.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Vi sono chiare prove di rischi per il feto umano legati all'assunzione di benzodiazepine durante la gravidanza.

Le benzodiazepine non dovrebbero pertanto essere usate durante la gravidanza, a meno che non sia assolutamente necessario.

È necessario usare particolare cautela se le benzodiazepine vengono assunte nell'ultimo trimestre di gravidanza oppure in dosi elevate durante il parto, in quanto possono causare frequenza cardiaca irregolare e ipotensione nel feto e nel neonato eventualmente scarsa suzione, depressione respiratoria, diminuzione dell'attività, riduzione del tono muscolare (sindrome del "floppy-infant") così come sintomi da astinenza e ipotermia.

Vi è stato il sospetto di un aumento del rischio di malformazioni congenite correlate all'uso di benzodiazepine durante il primo trimestre di gravidanza.

I figli di madri che hanno assunto benzodiazepine per lunghi periodi di tempo durante la gravidanza possono sviluppare dipendenza fisica. Questi bambini mostrano sintomi da astinenza nella fase post-partum.

Allattamento

Poiché il midazolam passa nel latte materno, non deve essere usato nelle madri che allattano.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Dormicum influisce marcatamente sulla capacità di guidare o sulla capacità di utilizzare macchinari.

I pazienti devono quindi essere avvertiti di non guidare un'auto o di non utilizzare macchine pericolose finché non siano garantite la normale attenzione e reattività. Il medico curante dovrebbe decidere quando tali attività possano essere riprese.

Un deficit di sonno o il consumo di alcool possono aumentare la probabilità di una minore vigilanza (si veda “Interazioni”).

Effetti indesiderati

Con il trattamento con midazolam, è generalmente previsto affaticamento: tale fenomeno si verifica soprattutto all’inizio del trattamento e normalmente scompare continuando la somministrazione.

Nei pazienti che assumono benzodiazepine, sono state più frequentemente riportate cadute e fratture. Il rischio aumenta con l'assunzione concomitante di sedativi (comprese le bevande alcoliche) e nei pazienti anziani.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: Reazioni di ipersensibilità, angioedema.

Disturbi psichiatrici

Non comune: Cambiamenti della libido.

Molto raro: Stato di confusione, disorientamento, fluttuazioni dell'umore o delle emozioni. Questi fenomeni insorgono soprattutto all'inizio del trattamento e in generale scompaiono continuando la somministrazione.

Molto raro: Una depressione preesistente può delinearsi durante il trattamento con benzodiazepine.

Reazioni paradossali come irrequietezza, agitazione, iperattività, nervosismo, ansia, aggressività, scatti di rabbia, incubi, sogni strani, allucinazioni, euforia, comportamento inappropriato o altri disturbi comportamentali. Qualora si verificassero tali reazioni paradossali, il medicamento deve essere sospeso. Nei pazienti anziani, tali reazioni sono più probabili.

Dipendenza

L'uso di midazolam – anche nella posologia terapeutica – può portare allo sviluppo di una dipendenza fisica dopo una somministrazione prolungata, una brusca interruzione del medicamento può essere accompagnata da sintomi da astinenza o fenomeni di rimbalzo come insonnia di rimbalzo, sbalzi d'umore, ansia, irrequietezza fino a crisi da astinenza. Può insorgere una dipendenza psichica da farmaco. Può manifestarsi un abuso nel quadro di una politossicomania.

Patologie del sistema nervoso

Molto raro: Sedazione prolungata, convulsioni (con maggiore frequenza nei lattanti prematuri e nei neonati la cui madre ha assunto midazolam durante la gravidanza), sonnolenza durante il giorno, cefalea, vertigini, diminuzione dell'attenzione, atassia, tremore, stupor, iperattività psicomotoria. Questi fenomeni insorgono soprattutto all'inizio del trattamento e in generale scompaiono continuando la somministrazione.

Come premedicazione, midazolam può contribuire alla sedazione postoperatoria.

Amnesia anterograda, possibile anche alla posologia terapeutica. Il rischio aumenta con una posologia più elevata. L'effetto amnestico può eventualmente essere associato a comportamenti inappropriati.

L'amnesia anterograda può essere ancora presente alla fine dell’intervento, in singoli casi è stata segnalata una durata ancora più lunga.

Patologie dell'occhio

Molto raro: Diplopia. Questo fenomeno si verifica soprattutto all’inizio del trattamento e in generale scompare continuando la somministrazione.

Patologie cardiache

Molto raro: Insufficienza cardiaca compreso arresto cardiaco, aumento della frequenza cardiaca.

Non nota: sindrome di Kounis*

Patologie vascolari

Molto raro: Ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto raro: Depressione respiratoria, dispnea, arresto respiratorio, laringospasmo.

La probabilità di insorgenza di eventi potenzialmente letali è più alta negli adulti di età superiore ai 60 anni e nei pazienti con insufficienza respiratoria preesistente o funzione cardiaca compromessa, soprattutto se iniettata troppo rapidamente o a dosi elevate (si veda “Avvertenze e misure precauzionali”).

Patologie gastrointestinali

Molto raro: Disturbi gastrointestinali, nausea, vomito, costipazione, secchezza delle fauci, singhiozzo.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: Reazioni cutanee come orticaria, eruzione cutanea, prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: Debolezza muscolare. Questo fenomeno si verifica soprattutto all’inizio del trattamento e in generale scompare continuando la somministrazione.

* in particolare dopo la somministrazione parenterale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sintomi

I sintomi da sovradosaggio di Dormicum consistono essenzialmente in un rafforzamento dell'effetto terapeutico (sonnolenza, atassia, disartria, nistagmo). Un’overdose di Dormicum è raramente un pericolo mortale se il medicamento è stato assunto da solo, ma può portare ad areflessia, apnea, ipotensione, depressione cardiorespiratoria e coma. Se subentra il coma, questo dura in genere solo qualche ora, ma può anche essere più lungo e ciclico, in particolare nei pazienti anziani. Gli effetti di depressione respiratoria delle benzodiazepine sono più gravi nei pazienti con malattie respiratorie.

Le benzodiazepine aumentano gli effetti di altri depressivi centrali, incluso l'alcool.

Trattamento

Monitorare le funzioni vitali del paziente e avviare le misure di sostegno indicate per le sue condizioni cliniche. Per i pazienti può essere necessario soprattutto un trattamento sintomatico degli effetti cardiorespiratori o di quelli che agiscono sul sistema nervoso centrale.

Dopo assunzione orale, dovrebbe essere evitato un ulteriore assorbimento utilizzando metodi adeguati, per esempio mediante trattamento con carbone attivo entro 1-2 ore. Se il paziente è stordito, è assolutamente necessaria una protezione delle vie respiratorie qualora si utilizzasse carbone attivo. In caso di assunzione mista, si può considerare una lavanda gastrica, tuttavia non come misura di routine.

Se la depressione del sistema nervoso centrale è grave, si dovrebbe considerare la somministrazione di flumazenil (Anexate), un antagonista della benzodiazepina. Tuttavia, la somministrazione dovrebbe avvenire sotto stretta sorveglianza. Il preparato ha una breve emivita (circa un'ora), pertanto è necessario monitorare i pazienti cui è stato somministrato flumazenil dopo la scomparsa degli effetti. Dopo l'assunzione di medicamenti che abbassano la soglia convulsiva (ad esempio, antidepressivi triciclici), il flumazenil deve essere usato con la massima cautela. Per ulteriori informazioni sul corretto utilizzo di flumazenil (Anexate), deve essere consultata l’informazione professionale del preparato.

Proprietà/effetti

Codice ATC

N05CD08.

Meccanismo d’azione

Dormicum ha effetti ipnotici e sedativi, caratterizzati da rapida insorgenza e breve durata. In generale, la durata dell’addormentamento dopo l'assunzione di Dormicum è inferiore a 20 minuti, la durata del sonno è di solito normalizzata in base all'età. Dormicum ha anche effetti ansiolitici, anticonvulsivi e miorilassanti. Compromette le funzioni psicomotorie dopo una somministrazione singola e/o ripetuta, ma provoca alterazioni emodinamiche solo minime.

Dopo una posologia e un periodo di sonno appropriati, non è stata generalmente osservata alcuna compromissione delle prestazioni o reattività.

Farmacodinamica

Il midazolam, il principio attivo di Dormicum, è un derivato della serie delle benzodiazepine. La base libera è una sostanza lipofilica con bassa solubilità in acqua.

Grazie all'azoto basico nella posizione 2 del sistema ad anello dell’imidazobenzodiazepina, il principio attivo di Dormicum è in grado di formare sali solubili in acqua con acidi.

Dal punto di vista farmacologico, Dormicum è caratterizzato da una rapida insorgenza di azione e da una breve durata di azione, a causa di una rapida conversione metabolica. Dormicum presenta una bassa tossicità e quindi un’ampia finestra terapeutica.

L'azione centrale delle benzodiazepine è mediata attraverso un rinforzo della neurotrasmissione GABAergica alle sinapsi inibitorie. In presenza di benzodiazepine, l'affinità del recettore GABA per il neurotrasmettitore è aumentato di una modulazione allosterica positiva, motivo per cui, a causa dell’aumento del rilascio di GABA, viene causato un aumento del flusso transmembranale postsinaptico di ioni cloruro.

Dormicum ha un effetto sedativo e ipnotico molto rapido. Sono presenti anche un effetto ansiolitico, anticonvulsivo e miorilassante.

Efficacia clinica

In studi clinici controllati come nello studio del sonno, è stato dimostrato che Dormicum riduce il tempo di addormentamento ed estende la durata del sonno, senza influenzare quantitativamente il sonno REM. Le fasi di veglia vengono ridotte, l'efficienza del sonno è migliorata.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di Dormicum, il principio attivo midazolam viene rapidamente e completamente assorbito. La biodisponibilità assoluta delle compresse è tra il 30 e il 50%. La farmacocinetica di midazolam a dosi orali nell'intervallo di 7,5-20 mg è lineare. Dopo una singola somministrazione di 15 mg di midazolam in forma di compressa, entro un'ora viene raggiunta una concentrazione plasmatica massima di 70-120 ng/ml. Con l'assunzione concomitante di cibo, il raggiungimento della concentrazione plasmatica massima ritarda di un'ora (t_max = 1,7 ore con il cibo; t_max = 1 ora a digiuno), indicando un tasso di assorbimento ridotto di midazolam. L'emivita di assorbimento è di 5-20 minuti.

Distribuzione

Midazolam si distribuisce rapidamente nel tessuto: dopo la somministrazione orale, la fase di distribuzione si completa nell’arco di 1-2 ore. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (steady state) per il midazolam dopo somministrazione iv è di 0,7-1,2 l/kg. Il midazolam è legato alle proteine plasmatiche per il 96-98%. Il legame avviene per la maggior parte con la proteina albumina. Vi è anche un passaggio lento e trascurabile nel liquor.

Nell'uomo, è stato dimostrato che il midazolam attraversa lentamente la barriera placentare ed entra nella circolazione fetale. Nell’arco di 30-60 minuti dopo la somministrazione di una dose orale di 15 mg, il rapporto tra la concentrazione sierica fetale (sangue del cordone ombelicale) e quella materna è stata 0,6-1,0. L’emivita di eliminazione del midazolam nei neonati è di circa 6,3 ore. Nell’uomo, piccole quantità di midazolam sono state riscontrate nel latte materno. Il midazolam non è un substrato per trasportatori di principi attivi.

Metabolismo

Il midazolam viene praticamente eliminato del tutto mediante biotrasformazione.

Il midazolam è idrossilato dal citocromo P450, gli isoenzimi del CYP3A. Entrambi gli isoenzimi, CYP3A4 e CYP3A5, sono attivamente coinvolti nelle due principali vie metaboliche nel metabolismo ossidativo epatico del midazolam. Il metabolismo del midazolam dopo la somministrazione orale si basa sul CYP3A intestinale e sul CYP3A epatico in misura comparabile.

I due metaboliti principali ossidati sono 1'-idrossimidazolam (chiamato anche α-idrossimidazolam) e 4'-idrossimidazolam. Il metabolita principale nell’urina e nel plasma è 1'-idrossimidazolam. La concentrazione plasmatica di 1'-idrossimidazolam può raggiungere il 30-50% di quella della sostanza madre. 1'-idrossimidazolam è farmacologicamente attivo e contribuisce in modo significativo (per circa il 34%) all'effetto del midazolam somministrato per via orale.

Eliminazione

Nei soggetti sani giovani, l’emivita di eliminazione del midazolam è compresa tra 1,5 e 2,5 ore. L’emivita di eliminazione di 1'-idrossimidazolam è inferiore ad un'ora. Pertanto, dopo la somministrazione di midazolam le concentrazioni della sostanza madre e del metabolita principale diminuiscono in parallelo. Meno dell'1% della dose appare nell’urina come sostanza inalterata. Il 60-80% della dose viene glucuronidato ed escreto nell’urina sotto forma di coniugato dell’1'-idrossimidazolam.

Con una somministrazione al giorno, midazolam non si accumula. La somministrazione ripetuta di midazolam non comporta l'induzione di specifici enzimi metabolizzanti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Nei soggetti maschili più anziani di età superiore ai 60 anni, l’emivita di eliminazione del midazolam è stata significativamente estesa di un fattore di 2,5 rispetto ai soggetti maschili più giovani. La clearance totale di midazolam è stata significativamente ridotta nei soggetti maschili più anziani e la biodisponibilità della dose somministrata per via orale in forma di compressa è stata significativamente aumentata.

Tuttavia, non sono state osservate differenze significative nei soggetti femminili più anziani rispetto ai soggetti femminili più giovani.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica del midazolam è cambiata in modo significativo nei pazienti con epatopatie croniche, tra cui cirrosi epatica avanzata. In particolare, nei pazienti cirrotici, l'emivita di eliminazione è stata prolungata rispetto al gruppo di controllo a causa della ridotta clearance da parte del fegato e la biodisponibilità totale del midazolam somministrato per via orale è stata significativamente aumentata.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica del midazolam non legato non cambia nei pazienti con grave insufficienza renale. In caso di funzionalità renale gravemente ridotta, vi è un accumulo del metabolita principale 1'-idrossimidazolam glucuronide escreto dal rene e che presenta scarsa efficacia farmacologica. Tale accumulo provoca una sedazione prolungata. Il midazolam somministrato per via orale dovrebbe pertanto essere usato con attenzione e la dose deve essere titolata fino a raggiungere l'effetto desiderato (si veda “Posologia/impiego - istruzioni posologiche speciali").

Pazienti in sovrappeso

Nei pazienti in sovrappeso, il volume di distribuzione per il midazolam aumenta. Per questo motivo, l’emivita di eliminazione del midazolam viene estesa nei pazienti in sovrappeso rispetto ai pazienti di peso normale (5,9 contro 2,3 ore). La biodisponibilità orale delle compresse di midazolam è stata la stessa nei pazienti in sovrappeso e in quelli di peso normale. Ciò può richiedere un monitoraggio prolungato dei pazienti dopo un intervento chirurgico. Questi dovrebbero essere resi consapevoli del fatto che l'effetto del midazolam può essere prolungato.

Dati preclinici

Potenziale mutageno e cancerogeno

In studi a lungo termine su topi e ratti, sono insorti tumori al fegato e alla tiroide. Secondo l'opinione prevalente, non è idonea una trasferibilità all'uomo dei risultati.

I risultati degli studi in vitro e in vivo sulla genotossicità mostrano che non sono previsti effetti mutageni, clastogenici o aneugenici nell'uso clinico previsto del midazolam.

Tossicità per la funzione riproduttiva

Come tutte le benzodiazepine, il midazolam attraversa la placenta.

Teratogenicità

Negli studi su ratti e topi, il midazolam non ha mostrato alcun segno di proprietà teratogene.

Vi sono indicazioni di disturbi comportamentali nella prole di madri esposte alle benzodiazepine.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce. Tenere fuori della portata dei bambini.

Numero dell’omologazione

45163 (Swissmedic)

Confezioni

10 e 30 compresse rivestite con film da 7,5 mg (con scanalatura, divisibili, bianche) [B]

10, 30 e confezioni ospedaliere da 100 compresse rivestite con film da 15 mg (con scanalatura, divisibili, azzurre) [B]

Titolare dell’omologazione

CHEPLAPHARM Schweiz GmbH, 4102 Binningen

Stato dell’informazione

Aprile 2026