Fluorouracil-Teva®
Teva Pharma AG
Composizione
Principi attivi
Fluorouracile.
Sostanze ausiliarie
Sodio idrossido (regolazione del pH), acido cloridrico (regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili.
Un flaconcino da 250 mg/5 ml contiene un massimo di 41,1 mg di sodio.
Un flaconcino da 500 mg/10 ml contiene un massimo di 82,2 mg di sodio.
Un flaconcino da 1000 mg/20 ml contiene un massimo di 164,5 mg di sodio.
Un flaconcino da 5000 mg/100 ml contiene un massimo di 822,3 mg di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione iniettabile/per infusione 50 mg/ml:
Flaconcini da 250 mg/5 ml, 500 mg/10 ml, 1000 mg/20 ml, 5000 mg/100 ml.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Trattamento del carcinoma del retto, del colon, della mammella, dello stomaco, del pancreas, del fegato, dell'utero, della cervice uterina, delle ovaie o della vescica.
Posologia/Impiego
Fluorouracil-Teva 5000 mg (flaconcino da 100 ml) è destinato esclusivamente alla preparazione centralizzata di farmaci citotossici in ospedale e non deve essere somministrato in quanto tale a un paziente.
Posologia abituale
Fluorouracil-Teva viene somministrato come monoterapia o terapia combinata in dosi da 300–600 mg/m² di superficie corporea al giorno per via endovenosa, non diluito come iniezione in bolo lenta oppure diluito come infusione continua per 24 ore. La dose massima giornaliera non deve essere superiore a 1 g.
Per informazioni dettagliate consultare la letteratura pertinente.
In combinazione con preparati a base di acido folinico, somministrare una dose più bassa.
Per informazioni sulla preparazione della soluzione per infusione e sulla stabilità, vedere la rubrica «Altre indicazioni».
Istruzioni posologiche speciali
In caso di funzionalità midollare ridotta (leucociti inferiori a 4000/mm³, trombociti inferiori a 100'000/mm³), grave insufficienza epatica o renale, scarso stato nutrizionale, fino a 30 giorni dopo un intervento chirurgico maggiore così come dopo una sostanziale perdita di peso, è necessario ridurre la dose di un terzo o della metà nel ciclo successivo oppure prolungare l'intervallo libero da terapia.
In caso di pazienti in sovrappeso o se l'edema, l'ascite o un'altra ritenzione idrica hanno provocato un aumento di peso, il dosaggio deve essere calcolato in base al peso target o alla superficie target.
La somministrazione di Fluorouracil-Teva deve essere interrotta qualora si manifesti uno dei seguenti sintomi:
Effetti collaterali gastrointestinali: stomatite, mucosite, diarrea grave, vomito, ulcere o emorragie gastrointestinali;
Effetti collaterali ematologici: conta leucocitaria inferiore a 3000/mm³, conta piastrinica inferiore a 80'000/mm³;
Effetti collaterali del sistema nervoso centrale o periferico: atassia, tremore, confusione, disorientamento;
Effetti collaterali cardiaci: disritmie, ischemia e insufficienza cardiaca, infarto miocardico.
Il trattamento non deve essere ripreso finché gli effetti collaterali non si sono attenuati. In generale, la decisione di riprendere il trattamento dipende dal grado di recupero dagli effetti collaterali e dalle condizioni del singolo paziente.
In genere, in caso di gravi effetti collaterali gastrointestinali, cardiaci o neurologici, la ripresa del trattamento con Fluorouracil-Teva non è raccomandata.
Bambini e adolescenti
Non sono disponibili studi clinici sull'efficacia e la sicurezza del medicamento in bambini e adolescenti.
Durata della terapia
La durata del trattamento deve essere determinata da uno specialista in base al tipo e al decorso della malattia.
Controindicazioni
·Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.
·Il fluorouracile non deve essere somministrato in caso di mielosoppressione, gravi alterazioni dell'emocromo o grave compromissione della funzionalità epatica.
·Il fluorouracile non deve essere somministrato in presenza di gravi infezioni. Non devono essere effettuate vaccinazioni attive durante la terapia a base di fluorouracile. Evitare il contatto con i vaccinati antipolio.
·Fluorouracil-Teva non deve essere somministrato in concomitanza con brivudina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).
Tra il trattamento con brivudina e l'inizio della terapia con Fluorouracil-Teva deve trascorrere un periodo di almeno 4 settimane.
·Allattamento (vedere «Gravidanza, allattamento»).
·Il fluorouracile non deve essere somministrato in pazienti con assenza totale nota di attività di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Avvertenze e misure precauzionali
Esami diagnostici
Prima e durante il trattamento con il fluorouracile sono raccomandati gli esami seguenti:
·ispezione giornaliera del cavo orale e della gola per verificare la presenza di alterazioni della mucosa,
·emocromo, incluse conta ematica differenziale e piastrine prima di ogni somministrazione del fluorouracile,
·valori di ritenzione,
·valori epatici.
In caso di somministrazione concomitante di fluorouracile e anticoagulanti orali, occorre monitorare attentamente il tempo di protrombina (PT).
Effetti collaterali ematologici, cardiaci, gastrointestinali o neurologici
I pazienti devono essere informati della possibile comparsa di stomatite/mucosite, diarrea ed emorragie (in particolare dal tratto gastrointestinale). I pazienti devono essere istruiti a consultare il medico curante in caso di comparsa dei primi segni.
Il danneggiamento della parete intestinale richiede un trattamento sintomatico in base al grado di severità, ad es. con il ripristino dei liquidi. La diarrea lieve può rispondere agli antidiarroici. Tuttavia, tali medicamenti non sono sufficienti in caso di diarrea da moderata a grave.
Se si verificano effetti collaterali ematologici, cardiaci, gastrointestinali (ad es. stomatite/mucosite, diarrea ed emorragie) o neurologici, consultare la rubrica «Istruzioni posologiche speciali».
Cardiotossicità
La terapia a base di fluoropirimidina è stata associata a cardiotossicità, inclusi episodi di infarto miocardico, angina, aritmia, miocardite, shock cardiogeno, morte improvvisa, cardiomiopatia da stress (cardiomiopatia di Takotsubo) e alterazioni elettrocardiografiche (inclusi episodi molto rari di prolungamento dell'intervallo QT). Tali eventi indesiderati si verificano più frequentemente nei pazienti che ricevono un'infusione continua di 5-fluorouracile rispetto a quelli sottoposti a iniezione in bolo. Una storia clinica di malattie cardiache può rappresentare un fattore di rischio di alcuni eventi cardiaci indesiderati. Occorre prestare particolare attenzione in caso di trattamento di pazienti con dolore toracico durante i cicli terapeutici o di pazienti con storia clinica di malattie cardiache. La funzionalità cardiaca deve essere monitorata regolarmente durante il trattamento con fluorouracile. In caso di cardiotossicità grave, interrompere il trattamento.
Encefalopatia
Durante l'esperienza post-marketing, sono stati riportati casi di encefalopatia (inclusi casi di encefalopatia iperammoniemica, leucoencefalopatia, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile [PRES], encefalopatia di Wernicke) associati al trattamento con 5-fluorouracile. I segni o i sintomi di una encefalopatia sono cambiamenti dello stato d'animo, confusione, disorientamento, coma o atassia. Se in un paziente si verificano tali sintomi, interrompere il trattamento e determinare immediatamente il livello sierico di ammoniaca e vitamina B1. In caso di livello sierico di ammoniaca elevato o di carenza di vitamina B1, iniziare una terapia appropriata. Un'encefalopatia iperammoniemica si manifesta spesso insieme all'acidosi lattica.
Si raccomanda particolare attenzione durante la somministrazione del fluorouracile in pazienti con funzionalità renale e/o epatica compromessa. I pazienti con funzionalità renale e/o epatica compromessa presentano un rischio aumentato di sviluppare iperammoniemia ed encefalopatia iperammoniemica.
Sindrome da lisi tumorale
Sono stati riportati casi post-marketing di sindrome da lisi tumorale associati al trattamento con fluorouracile. I pazienti a maggior rischio di sindrome da lisi tumorale (per esempio pazienti con disfunzione renale, iperuricemia, alto carico tumorale, progressione rapida) devono essere monitorati attentamente. Le misure preventive (per esempio l'assunzione di liquidi, la compensazione di alti livelli di acido urico) dovrebbero essere considerate.
Brivudina
La brivudina non deve essere somministrata in concomitanza con il fluorouracile. Sono stati riportati casi di decesso in seguito a tale interazione farmacologica. Tra la fine del trattamento con brivudina e l'inizio della terapia con il fluorouracile, occorre far passare un periodo di tempo di almeno 4 settimane. Come ulteriore misura precauzionale, nei pazienti trattati di recente con brivudina occorre determinare l'attività dell'enzima DPD prima di iniziare il trattamento con un medicamento contenente 5-fluoropirimidina. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l'ultima dose di fluorouracile (vedere «Controindicazioni» e «Interazioni»).
In caso di assunzione accidentale di brivudina in pazienti trattati con fluorouracile, occorre sospendere entrambi i medicamenti e intraprendere misure efficaci per ridurre la tossicità del fluorouracile. Si raccomanda il ricovero immediato in ospedale. Occorre adottare tutte le misure necessarie per prevenire infezioni sistemiche e la disidratazione. I segni di una tossicità da 5-fluorouracile sono nausea, vomito, diarrea e, nei casi più gravi, stomatite, mucosite, necrolisi epidermica tossica, neutropenia e depressione midollare.
Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD)
L'attività della DPD è un fattore limitante nel catabolismo di 5-fluorouracile (vedere «Farmacocinetica»). I pazienti con deficit di DPD sono pertanto a maggior rischio di tossicità associata alle fluoropirimidine, tra cui ad esempio stomatite, diarrea, infiammazione delle mucose, neutropenia e neurotossicità.
La tossicità associata a deficit di DPD si manifesta generalmente durante il primo ciclo di trattamento o in seguito ad aumento della dose.
Assenza totale di attività di DPD
L'assenza totale di attività di DPD è una malattia rara (0,01-0,5% della popolazione caucasica). I pazienti con una totale assenza di attività di DPD sono a rischio elevato di tossicità letale o potenzialmente letale e non devono essere sottoposti a trattamento con fluorouracile (vedere «Controindicazioni»).
Deficit parziale di DPD
Si stima che il deficit parziale di DPD colpisca il 3-9% della popolazione caucasica. I pazienti con deficit parziale di DPD sono a maggior rischio di tossicità grave epotenzialmente fatale. Per ridurre tale tossicità si raccomanda di somministrare una dose iniziale ridotta. In aggiunta ad altre misurazioni di routine, il deficit di DPD deve essere ritenuto un parametro di valutazione per la riduzione della dose. La riduzione della dose iniziale può avere un impatto sull'efficacia del trattamento. In assenza di grave tossicità, le dosi successive possono essere aumentate con attento monitoraggio.
Analisi del deficit di DPD
Si raccomanda l'esecuzione di test di genotipizzazione e/o fenotipizzazione prima dell'inizio del trattamento con fluorouracile malgrado le incertezze associate alle metodologie ottimali di analisi pretrattamento. Fare riferimento alle linee guida cliniche applicabili.
La compromissione della funzione renale può portare ad un aumento dei livelli di uracile nel sangue con conseguente aumento del rischio di diagnosi errata nei pazienti con deficit di DPD con compromissione renale moderata o severa.
Caratterizzazione genotipica del deficit di DPD
Le analisi pretrattamento di mutazioni rare del gene DPYD sono in grado di identificare pazienti con deficit di DPD.
Le quattro varianti DPYD c.1905+1G>A [nota anche come DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3 possono causare un'assenza totale o una riduzione dell'attività enzimatica di DPD. Altre varianti rare possono essere inoltre associate a un incremento del rischio di tossicità grave o potenzialmente letale.
Alcune mutazioni omozigotiche ed eterozigotiche composte nel locus genetico DPYD (ad es. combinazioni delle quattro varianti con almeno un allele di c.1905+1G>A o c.1679T>G) sono note per causare l'assenza completa o quasi completa dell'attività enzimatica di DPD.
Pazienti con alcune varianti eterozigotiche DPYD (incluse c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e varianti c.1236G>A/HapB3) sono a maggior rischio di grave tossicità quando trattati con fluoropirimidine.
La frequenza del genotipo eterozigote c.1905+1G>A nel gene DPYD nei pazienti caucasici è di circa l'1%, dell'1,1% per la variante c.2846A>T, del 2,6-6,3% per la variante c.1236G>A/HapB3 e dello 0,07-0,1% per la variante c.1679T>G.
I dati sulla frequenza di queste quattro varianti DPYD in altre popolazioni rispetto a quella caucasica sono limitati. Attualmente, le quattro varianti DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) sono ritenute pressoché assenti nelle popolazioni africane (afro-americane) o asiatiche.
Caratterizzazione fenotipica del deficit di DPD
Per la caratterizzazione fenotipica del deficit di DPD, si raccomanda la misurazione dei livelli ematici pre-terapeutici di uracile (U) endogeno del substrato DPD nel plasma.
Concentrazioni elevate di uracile pretrattamento sono associate a un aumento del rischio di tossicità. Malgrado le incertezze sulle soglie di uracile che definiscono il deficit parziale e l'assenza parziale di attività di DPD, un livello di uracile nel sangue ≥16 ng/ml e <150 ng/ml deve essere ritenuto indicativo di deficit parziale di DPD e quindi associato a un aumento del rischio di tossicità da fluoropirimidine. Un livello di uracile del sangue ≥150 ng/ml deve essere considerato indicativo di assenza totale di attività di DPD e associato a un rischio di tossicità fatale o potenzialmente fatale da fluoropirimidine. I livelli di uracile nel sangue devono essere interpretati con cautela nei pazienti con compromissione della funzione renale (vedere «Analisi del deficit di DPD» sopra).
Monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM) 5-fluorouracile
Nei pazienti che ricevono 5-fluorouracile in infusioni continue, il TDM può migliorare i risultati clinici riducendo la tossicità e migliorando l'efficacia. Si stima che l'AUC sia pari a 20-30 mg x h/L.
Polimorfismo della timidilato sintasi
Esiste inoltre una correlazione tra la tossicità del fluorouracile e il polimorfismo della timidilato sintasi (TYMS). L'espressione del TYMS è dovuta al promotore del gene TYMS. Esistono varianti con un duplicato (2R), un triplicato (3R) o un multiplo di una subunità di 28 paia di basi nella regione promoter. La tossicità del fluorouracile è inversamente proporzionale al numero di sequenze ripetute (R). Nei pazienti con genotipo omozigote 2R/2R, la probabilità di una tossicità di grado 3-4 è 20 volte superiore e nei pazienti con genotipo eterozigote 2R/3R è 6 volte maggiore rispetto ai pazienti con genotipo omozigote 3R/3R.
Pediatria
Non sono disponibili studi clinici sull'efficacia e la sicurezza del fluorouracile in bambini
Contenuto di sodio
Fluorouracil-Teva 250 mg/5 ml
Questo medicamento contiene 41,1 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 2,1% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Fluorouracil-Teva 500 mg/10 ml
Questo medicamento contiene 82,2 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 4,2% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Fluorouracil-Teva 1000 mg/20 ml
Questo medicamento contiene 164,5 mg di sodio per flaconcino, equivalente all'8,2% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Fluorouracil-Teva 5000 mg/100 ml
Questo medicamento contiene 822,3 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 41% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta.
Interazioni
Sono state osservate interazioni che intensificano la tossicità durante la somministrazione concomitante di fluorouracile con interferone, ciclofosfamide, vincristina, metotrexato, cisplatino, cimetidina, metronidazolo e doxorubicina.
Tutte le misure terapeutiche che causano un deterioramento delle condizioni fisiche del paziente o una compromissione delle funzionalità mieloidi (ad es. altri agenti citotossici) possono aumentare la tossicità del fluorouracile.
Il fluorouracile può potenziare la tossicità cutanea della radioterapia.
Successivamente alla somministrazione a lungo termine con fluorouracile in combinazione con mitomicina sono stati riportati episodi di sindrome emolitico-uremica.
In combinazione con preparati a base di acido folinico, si verificano un incremento dell'effetto del fluorouracile e un aumento della tossicità. Come conseguenza clinica di tale interazione può verificarsi diarrea grave con decorso talvolta fatale. La concentrazione di tali decessi è stata osservata in particolare in associazione a uno schema posologico di 600 mg/m2 di fluorouracile per iniezione endovenosa in bolo una volta a settimana in combinazione con calcio folinato.
Fluorouracil-Teva non deve essere somministrato unitamente a sorivudina ed analoghi, inibitori irreversibili della diidropirimidina deidrogenasi (DPD), poiché l'inibizione enzimatica causa accumulo e maggiore tossicità del fluorouracile.
Inoltre, tra il trattamento con sorivudina e l'inizio della terapia con Fluorouracil-Teva deve intercorrere un lasso di tempo di almeno 4 settimane.
Brivudina: è stata riportata un'interazione clinicamente significativa tra la brivudina e le fluoropirimidine (ad es. capecitabina, 5-fluorouracile, tegafur), che si basa sull'inibizione irreversibile della diidropirimidina deidrogenasi causata dalla brivudina. Tale interazione, che causa un aumento della tossicità della fluoropirimidina, è potenzialmente fatale. Pertanto, la brivudina non deve essere somministrata in concomitanza con il fluorouracile (vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Tra il trattamento con brivudina e l'inizio della terapia con fluorouracile deve trascorrere un periodo di almeno 4 settimane. Come ulteriore misura precauzionale, nei pazienti trattati di recente con brivudina occorre determinare l'attività dell'enzima DPD prima di iniziare il trattamento con il fluorouracile (vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l'ultima dose di fluorouracile.
Durante l'assunzione concomitante di fenitoina e fluorouracile sistemico, è stato osservato un aumento della concentrazione plasmatica della fenitoina, che ha causato l'insorgenza dei sintomi di intossicazione da fenitoina.
Durante l'assunzione concomitante di fenitoina e Fluorouracil-Teva, è necessario controllare regolarmente la concentrazione plasmatica della fenitoina.
Nei pazienti che hanno ricevuto un diuretico tiazidico oltre a ciclofosfamide, metotrexato e fluorouracile, la conta granulocitaria era maggiormente ridotta rispetto a dopo la somministrazione degli stessi cicli di agenti citotossici senza tiazide.
Nei pazienti trattati con warfarin e che hanno inoltre ricevuto fluorouracile in monoterapia o associato a levamisolo, sono stati osservati casi isolati di diminuzione del tempo di protrombina (PT).
Nel corso del trattamento con fluorouracile e levamisolo sono stati osservati frequentemente effetti epatotossici (aumento della fosfatasi alcalina, delle transaminasi o della bilirubina). I pazienti con carcinoma mammario, che hanno ricevuto un trattamento combinato con ciclofosfamide, metotrexato, fluorouracile e tamoxifene, hanno mostrato un aumento del rischio di eventi tromboembolitici.
La somministrazione concomitante di vinorelbina e fluorouracile/acido folinico può provocare una mucosite grave con decorso fatale.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili studi adeguati e controllati su donne in gravidanza, tuttavia sono stati riferiti difetti fetali e aborti spontanei. Negli studi sperimentali sugli animali è stata riscontrata tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»).
Nelle donne in età fertile è imperativo escludere un'eventuale gravidanza prima di iniziare la terapia ed è necessario adottare misure contraccettive affidabili durante la terapia e per almeno 6 mesi dopo la sua conclusione.
Se il medicamento viene impiegato in gravidanza o se la paziente rimane incinta durante la terapia, la paziente deve essere informata in merito al potenziale rischio per il feto; si consiglia una consulenza genetica. Il fluorouracile deve essere utilizzato in gravidanza soltanto se il potenziale beneficio per la madre giustica il potenziale rischio per il feto. Il fluorouracile dovrebbe essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto. In particolare, il fluorouracile dovrebbe essere usato solo se non sono disponibili alternative di trattamento più sicure e non è possibile posticipare il trattamento con fluorouracile fino alla fine della gravidanza.
Allattamento
Non è noto se il fluorouracile passi nel latte materno. Le donne trattate con questo preparato non devono allattare al seno.
Fertilità
Agli uomini in terapia con fluorouracile deve essere consigliato di non concepire figli durante il trattamento e per un periodo fino a 3 mesi dopo la sua conclusione.
Prima del trattamento, è opportuno prendere in considerazione la conservazione degli spermatozoi per via della possibile irreversibilità dell'infertilità conseguente al trattamento con fluorouracile.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
L'assunzione di fluorouracile può causare nausea e vomito e pertanto provocare indirettamente una riduzione della capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Per questo motivo, la guida di veicoli e l'utilizzo di macchinari dovrebbero essere evitati durante il trattamento con fluorouracile.
Effetti indesiderati
La tossicità del fluorouracile dipende dal dosaggio, dal tipo di applicazione (iniezione in bolo o infusione continua) nonché dalle condizioni generali del paziente.
Gli effetti collaterali comuni sono effetti indesiderati che interessano il tratto gastrointestinale (nausea, vomito, mucosite, diarrea, stomatite, anoressia), depressione midollare ed effetti indesiderati della pelle (alopecia, eritema palmo-plantare). Tali effetti possono essere dose-limitanti.
La frequenza degli effetti indesiderati è definita di seguito: «molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1000), «raro» (<1/1000, ≥1/10'000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Infezioni ed infestazioni
Molto comune: infezioni, sepsi.
Non comune: infezioni gravi (dovute a immunosoppressione).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: mielosoppressione, leucopenia, neutropenia (febbrile), anemia (grado 3-4).
Raro: agranulocitosi, anemia emolitica, pancitopenia, trombocitopenia.
Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazioni allergiche generalizzate fino a shock anafilattico.
Patologie endocrine
Non nota: aumento delle concentrazioni sieriche della tiroxina totale (T4) e della triiodotironina totale (T3) senza aumento di T4 e TSH liberi e senza segni clinici di ipotiroidismo.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: iperuricemia.
Non nota: acidosi lattica, sindrome da lisi tumorale, ipertrigliceridemia, carenza di vitamina B1.
Disturbi psichiatrici
Raro: disorientamento, euforia.
Patologie del sistema nervoso
Raro: neuropatia periferica (in combinazione con radioterapia), atassia, disartria, nistagmo, cefalea, capogiro, sintomi analoghi a quelli del morbo di Parkinson.
Molto raro: disgeusia, leucoencefalopatia con sintomi come sindrome cerebellare acuta, confusione, miastenia, afasia, crisi convulsive o coma, disturbi corticali o extrapiramidali celebrali parzialmente irreversibili.
Non nota: encefalopatia iperammoniemica, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES),
encefalopatia di Wernicke.
Patologie dell'occhio
Raro: lacrimazione come primo segnale di una stenosi del canale lacrimale, disturbi della vista, disturbi della motilità degli occhi, neurite ottica, diplopia, diminuzione dell'acuità visiva, fotofobia, congiuntivite, blefarite, ectropion da cicatrici, fibrosi lacrimale.
Patologie cardiache
Molto comune: alterazioni dell'ECG tipiche dell'ischemia.
Comune: dolore toracico simile all'angina pectoris.
Non comune: aritmia, infarto miocardico, ischemia miocardica, miocardite, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia dilatativa, shock cardiogeno.
Molto raro: arresto cardiaco, morte cardiaca improvvisa.
Non nota: pericardite, cardiomiopatia da stress (cardiomiopatia di Takotsubo).
Patologie vascolari
Non comune: ipotensione.
Raro: tromboflebite.
Non nota: ischemia celebrale, intestinale e periferica, sindrome di Raynaud, tromboembolia.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: broncospasmi, epistassi.
Patologie gastrointestinali
Comune: diarrea emorragica, diarrea acquosa, vomito, mucosite, stomatite, faringite, esofagite, proctite, nausea, anoressia (grado 3-4).
Raro: disidratazione, ulcerazioni ed emorragie nel tratto gastrointestinale, desquamazione, dolori addominali.
Non nota: pneumatosi intestinale, enterocolite, colite (inclusa la colite necrotizzante).
Patologie epatobiliari
Raro: danni epatocellulari, colicistopatia alitiasica.
Molto raro: necrosi epatica parzialmente letale.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: eritema palmo-plantare correlato a disestesia così come arrossamento, gonfiore, dolore e desquamazione cutanea sui palmi delle mani e sulle piante dei piedi.
Comune: alopecia.
Raro: dermatite, iperpigmentazione, fotosensibilità, eruzione cutanea, orticaria.
Molto raro: alterazioni delle unghie, perdita dell'unghia, colorazione brunastro della cute lungo le vene.
Non nota: lupus eritematoso cutaneo.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: processo di cicatrizzazione alterato, esaurimento, astenia generale, stanchezza, mancanza di energia, febbre.
Non nota: reazione locale causata da stravaso (dolore, gonfiore, eritema).
In caso di shock anafilattico, adottare le contromisure abituali.
La diarrea di solito risponde agli antidiarroici.
Nausea e vomito possono essere influenzati positivamente con gli antiemetici.
In caso di interruzione della terapia con fluorouracile, la regressione graduale dell'eritema palmo-plantare avviene entro 5-7 giorni. Tuttavia, la sindrome palmo-plantare può anche essere trattata con la somministrazione orale concomitante di piridossina a dosi da 100 a 150 mg al giorno.
Descrizione di specifici effetti indesiderati
Patologie del sistema emolinfopoietico
La mielosoppressione è uno degli effetti collaterali dose-limitanti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Il grado (grado NCI I-IV) della mielosoppressione dipende dalla modalità di somministrazione (iniezione endovenosa in bolo o infusione endovenosa continua) e dalla dose.
La neutropenia si verifica dopo qualsiasi ciclo terapeutico con iniezione endovenosa in bolo a un dosaggio sufficiente.
Il nadir viene in genere raggiunto tra il 9° e il 14° giorno di trattamento, ma a volte solo al 20° giorno di trattamento. Generalmente, i livelli tornano nella norma dopo il 30° giorno.
Patologie cardiache
Effetti collaterali cardiotossici compaiono durante o dopo qualche ora dal primo ciclo terapeutico.
I pazienti con preesistente malattia coronarica o cardiomiopatia presentano un rischio maggiore di sviluppare effetti collaterali cardiotossici.
Patologie gastrointestinali
La gravità (grado NCI I-IV) degli effetti collaterali gastrointestinali dipende dalla dose e dalla modalità di somministrazione. In caso di infusione endovenosa continua, la stomatite si mostra più dose-limitante rispetto alla mielosoppressione.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
La cosiddetta sindrome mani-piedi, associata a disestesia così come ad arrossamento, gonfiore, dolore e desquamazione della cute sui palmi delle mani e sulle piante dei piedi, è molto frequente in seguito a infusione endovenosa continua ed è frequente in seguito a iniezione endovenosa in bolo.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Segni e sintomi
I principali sintomi di sovradosaggio sono nausea, vomito, diarrea, mucosite grave, ulcerazioni ed emorragie (specialmente nel tratto gastrointestinale), mielosoppressione (trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi).
Trattamento
Se compaiono sintomi di intossicazione, interrompere immediatamente la somministrazione del 5-fluorouracile e avviare un trattamento sintomatico. Una grave mielosoppressione deve essere trattata in condizioni di ricovero ospedaliero.
La terapia può consistere nella sostituzione dei componenti ematici mancanti e nella somministrazione di antibiotici. Potrebbe essere necessario trasferire il paziente in una stanza sterile.
Il monitoraggio ematologico deve essere effettuato fino a 4 settimane dopo il sovradosaggio.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L01BC02
Meccanismo d'azione
Il fluorouracile (5-FU), una pirimidina fluorurata, inibisce la divisione cellulare bloccando la sintesi del DNA (tramite l'inibizione della timidilato sintetasi) e la formazione di RNA difettoso (incorporazione di fluorouracile).
Farmacodinamica
Il 5-fluorouracile viene catabolizzato dall'enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) nel diidro-5-fluorouracile (FUH2), il quale è molto meno tossico. La diidropirimidinasi scinde l'anello pirimidinico per produrre l'acido 5–fluoro–ureidopropionico (FUPA). Infine, la β-ureidopropionasi scinde il FUPA in una α-fluoro-β-alanina (FBAL), che viene escreta nelle urine. L'attività della diidropirimidina deidrogenasi (DPD) è il fattore critico limitante. La carenza di DPD può indurre un aumento della tossicità del 5-fluorouracile (vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali).
Efficacia clinica
Negli animali, è stato dimostrato un significativo effetto inibitorio sulla crescita di diversi tumori trapiantabili. Clinicamente, si possono ottenere remissioni temporanee e per lo più parziali per singoli tipi di tumore, le quali possono essere accompagnate da sollievo soggettivo e sollievo dal dolore.
Farmacocinetica
Assorbimento
Nessuna informazione.
Distribuzione
Il volume di distribuzione è compreso tra 0,2 e 0,5 l/kg.
Il 10% del fluorouracile è legato alle proteine plasmatiche.
In seguito all'iniezione endovenosa, il fluorouracile viene distribuito nei tumori, nella mucosa intestinale, nel midollo osseo, nel fegato e in altri tessuti in tutto il corpo. Nonostante la sua limitata solubilità lipidica, penetra facilmente nella barriera emato-encefalica e si distribuisce nel liquido cerebrospinale e nel tessuto cerebrale.
Le concentrazioni nel tessuto tumorale e nel liquido cerebrospinale possono essere maggiori rispetto al plasma.
Metabolismo
Il fluorouracile viene principalmente metabolizzato nel fegato e trasformato in prodotti inattivi, tra cui anidride carbonica, urea e α-fluoro-β-alanina (FBAL).
Nel metabolismo è coinvolta la diidropirimidina deidrogenasi (DPD), per la quale è noto un polimorfismo genetico.
Il metabolismo del fluorouracile è rallentato nei pazienti con insufficienza di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).
Eliminazione
Il 60–90% del fluorouracile radiomarcato viene esalato come CO2. Meno del 15% di una dose viene escreto immodificato nelle urine. L'emivita di eliminazione del fluorouracile è di 5–20 minuti ed è dose-dipendente.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica sull'insufficienza renale e sull'insufficienza epatica.
Dati preclinici
Tossicità per somministrazione ripetuta
Il fluorouracile agisce preferibilmente sulle cellule proliferative e, negli studi sugli animali e negli studi sugli animali è risultato ematotossico, dannoso per le mucose e immunotossico, come la maggior parte degli agenti citostatici.
Mutagenicità e cancerogenicità
Esami diagnostici in vitro e in vivo descrivono un potenziale mutageno del fluorouracile.
Non sono stati effettuati studi a lungo termine con il 5-fluorouracile per la valutazione del potenziale cancerogeno. Tuttavia, il 5-fluorouracile appartiene a una classe di sostanze che lascia prevedere effetti cancerogeni.
Tossicità per la riproduzione
Gli esami diagnostici su fertilità e teratogenicità su diverse specie animali indicano un potenziale embriotossico e teratogeno come pure di compromissione della fertilità e del comportamento riproduttivo.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Il medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati sotto «Indicazioni per la manipolazione».
Influenza su metodi diagnostici
I metodi di rilevamento della bilirubina (indici itterici) e dell'acido 5-idrossiindolacetico nelle urine possono restituire valori elevati o falsi positivi.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce e a temperatura ambiente (15-25°C). Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Dopo l'apertura del flaconcino, da un punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente. Se necessario, una volta aperto il flaconcino può essere conservato per un massimo di 24 ore a temperatura compresa tra 15-25°C.
Le soluzioni per infusione miscelate con NaCl 0,9% o glucosio 5% ad una concentrazione di 3 mg/ml rimangono fisicamente e chimicamente stabili per 2 giorni a temperatura ambiente (15-25°C). Tuttavia, da un punto di vista microbiologico e data la lunga durata della somministrazione, tali soluzioni dovrebbero essere utilizzate immediatamente.
Indicazioni per la manipolazione
A temperature di immagazzinamento inferiori a 15°C, possono verificarsi precipitazioni di cristalli del principio attivo.
Prima di utilizzare le soluzioni, assicurarsi che sia la soluzione non diluita che quella diluita non contengano particelle. I flaconcini contenenti soluzioni non diluite con particelle visibili possono essere riscaldati delicatamente a 60°C. Se le particelle si dissolvono in breve tempo, la soluzione può essere utilizzata dopo il raffreddamento a temperatura corporea. Le soluzioni diluite contenenti particelle non devono essere utilizzate e devono essere smaltite secondo la normativa vigente.
5-fluorouracile non deve essere miscelato con calcio folinato nella stessa infusione poiché potrebbe favorire la formazione di un precipitato. È stato dimostrato che 5-fluorouracile 50 mg/ml è incompatibile con il calcio folinato 20 mg/ml, con o senza destrosio al 5% in acqua, se miscelato in varie quantità e conservato in contenitori di polivinilcloruro a 4 °C, 23 °C o 32 °C.
Preparazione della soluzione per infusione
La quantità necessaria di Fluorouracil-Teva viene miscelata con 250 ml di NaCl 0,9% o glucosio 5%.
Manipolazione di farmaci citotossici
Durante la manipolazione di Fluorouracil-Teva, la preparazione della soluzione per infusione e lo smaltimento, occorre seguire le linee guida per i farmaci citotossici.
A causa dei potenziali effetti mutageni e cancerogeni, il personale medico-sanitario deve adottare norme per la sicurezza più rigide. Durante la manipolazione del fluorouracile occorre evitare qualsiasi contatto con la cute e le mucose. La preparazione deve essere effettuata mediante tecnica asettica (si raccomanda l'utilizzo di un armadio con sistema a flusso laminare, «LAF»). Durante la manipolazione del fluorouracile occorre indossare indumenti di protezione; il personale in stato di gravidanza non può manipolare il fluorouracile.
Fluorouracil-Teva provoca irritazione: evitare il contatto con la pelle e le mucose.
Numero dell'omologazione
47160 (Swissmedic).
Confezioni
Fluorouracil-Teva 250 mg/5 ml: 1 flaconcino. [A]
Fluorouracil-Teva 500 mg/10 ml: 1 flaconcino. [A]
Fluorouracil-Teva 1000 mg/20 ml: 1 flaconcino. [A]
Fluorouracil-Teva 5000 mg/100 ml: 1 flaconcino. [A]
Titolare dell’omologazione
Teva Pharma AG, Basel.
Stato dell'informazione
Marzo 2025
Numero interno della versione: 8.1