Cardura CR®
Viatris Pharma GmbH
Composizione
Principi attivi
Doxazosinum ut doxazosini mesilas.
Sostanze ausiliarie
Compressa a rilascio prolungato da 4 mg di doxazosina: polyethyleni oxidum, hypromellosum, magnesii stearas, natrii chloridum (corrisp. natrium 11.4 mg), ferri oxidum (E 172), cellulosi acetas, macrogolum 3350, titanii dioxidum (E 171), lacca, propylenglycolum.
Contenuto di sodio per compressa a rilascio prolungato: 11.4 mg.
Compressa a rilascio prolungato da 8 mg di doxazosina: polyethyleni oxidum, hypromellosum, magnesii stearas, natrii chloridum (corrisp. natrium 22.8 mg), ferri oxidum (E 172), cellulosi acetas, macrogolum 3350, titanii dioxidum (E 171), lacca, propylenglycolum.
Contenuto di sodio per compressa a rilascio prolungato: 22.8 mg.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compressa a rilascio prolungato da 4 mg di doxazosina
1 compressa a rilascio prolungato contiene 4 mg di doxazosina sotto forma di doxazosina mesilato.
Compressa a rilascio prolungato di colore bianco, di forma rotonda, biconvessa con impresso «CXL 4» su un lato.
Compressa a rilascio prolungato da 8 mg di doxazosina
1 compressa a rilascio prolungato contiene 8 mg di doxazosina sotto forma di doxazosina mesilato.
Compressa a rilascio prolungato di colore bianco, di forma rotonda, biconvessa con impresso «CXL 8» su un lato.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Ipertensione arteriosa essenziale di grado lieve e moderato.
Posologia/Impiego
Posologia abituale
La maggior parte dei pazienti risulta controllata con 4 mg una volta al giorno. La piena efficacia subentra dopo un periodo fino a 4 settimane di terapia.
In funzione della risposta del paziente, è possibile aumentare il dosaggio fino a 8 mg una volta al giorno. Il dosaggio massimo raccomandato è di 8 mg al giorno.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Poiché la farmacocinetica della doxazosina non viene influenzata dall'insufficienza renale e dal momento che non vi sono evidenze che la doxazosina peggiori un'insufficienza renale in atto, in questi pazienti Cardura CR può essere somministrato alla dose abituale.
Pazienti anziani
Si raccomanda la posologia abituale degli adulti.
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia della doxazosina non sono state studiate nei bambini e negli adolescenti.
Modo di somministrazione
I pazienti devono essere informati che le compresse a rilascio prolungato di Cardura CR devono essere ingerite intere con una sufficiente quantità di liquidi. Le compresse a rilascio prolungato non devono essere masticate, divise o frantumate.
Controindicazioni
Cardura CR è controindicato in caso di:
·nota ipersensibilità alle chinazoline (ad es. la doxazosina) o ad altri ingredienti secondo la composizione,
·malattie occlusive gastrointestinali, occlusione esofagea o qualsiasi malattia caratterizzata dal restringimento del lumen del tratto gastrointestinale all'anamnesi (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).
Avvertenze e misure precauzionali
Il principio attivo in Cardura CR compresse a rilascio prolungato è contenuto in un involucro non assorbibile che ne consente il lento rilascio. Completato questo processo, la compressa/l'involucro «vuota/o» viene eliminata/o dall'organismo. I pazienti devono essere informati di non preoccuparsi se notano tale involucro nelle feci.
Abbassamento di pressione da ortostatismo/perdita di coscienza (sincope)
Soprattutto all'inizio della terapia, in associazione alle proprietà alfa-bloccanti della doxazosina, può verificarsi un abbassamento di pressione da ortostatismo che si manifesta sotto forma di vertigini e sensazione di debolezza o, raramente, come perdita di coscienza (sincope). Pertanto, dal punto di vista medico è prudente monitorare la pressione arteriosa all'inizio della terapia per minimizzare il rischio di abbassamenti di pressione da ortostatismo. All'inizio della terapia con doxazosina il paziente deve essere avvisato di evitare situazioni in cui vertigini e sensazione di debolezza possano comportare rischio di ferimento.
Uso in pazienti con disturbi cardiaci acuti
Come avviene comunque di solito con tutti gli altri antipertensivi ad azione vasodilatatoria, la doxazosina deve essere impiegata con cautela in pazienti con i seguenti disturbi cardiaci acuti:
·edema polmonare dovuto a stenosi della valvola aortica o mitrale,
·insufficienza cardiaca ad alta gittata,
·insufficienza ventricolare destra dovuta a embolia polmonare o versamento pericardico,
·insufficienza ventricolare sinistra con ridotta pressione di riempimento.
Nei pazienti con insufficienza cardiaca devono essere eseguiti controlli regolari della funzionalità cardiaca.
Insufficienza epatica
Come tutti i medicamenti interamente metabolizzati dal fegato, la doxazosina deve essere somministrata solo con cautela a pazienti con disturbi della funzionalità epatica (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Poiché sono disponibili solo dati limitati per pazienti con grave insufficienza epatica, l'uso in questi pazienti non è consigliato.
Inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5)
Si raccomanda cautela in caso di assunzione concomitante di doxazosina e di un inibitore della PDE5 (ad es. sildenafil, tadalafil, vardenafil), poiché l'assunzione concomitante può determinare ipotensione sintomatica in alcuni pazienti. Non sono stati condotti studi con Cardura CR.
Patologie gastrointestinali
Come per altri medicamenti in forme farmaceutiche non deformabili (ad es. involucri non assorbibili delle compresse), le compresse a rilascio prolungato di doxazosina devono essere usate con cautela, in particolare in pazienti con patologie gastrointestinali (anche all'anamnesi), come ad es. ridotta motilità intestinale, ostruzione gastrointestinale o stenosi gastrointestinali.
Sono stati riportati casi di ostruzione gastrointestinale in associazione all'assunzione delle compresse a rilascio prolungato di doxazosina (cfr. «Effetti indesiderati»).
Uso in pazienti con interventi chirurgici per cataratta
È stata osservata la sindrome dell'iride a bandiera intraoperatoria (Intra-operative Floppy Iris Syndrome, IFIS) in alcuni pazienti in trattamento o recentemente trattati con antagonisti dei recettori alfa 1-adrenergici. Poiché l'IFIS può aumentare il rischio di complicazioni durante un intervento chirurgico, l'uso concomitante o recente di antagonisti dei recettori alfa 1-adrenergici deve essere preventivamente segnalato all'oculista operante.
Priapismo
Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati riportati casi di erezioni eccessivamente prolungate e priapismo a seguito dell'uso di inibitori alfa 1, inclusa la doxazosina. In caso di erezioni che si protraggono per oltre 4 h, i pazienti devono affidarsi immediatamente alle cure di un medico. Se il priapismo non viene trattato immediatamente, può causare danni al tessuto del pene e impotenza irreversibile.
Sostanze ausiliarie di particolare interesse
Cardura CR compresse a rilascio prolungato contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa (11.4 o 22.8 mg), cioè essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Inibitori della PDE5
In alcuni pazienti l'assunzione concomitante di doxazosina e un inibitore della PDE5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil) può determinare ipotensione sintomatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Non sono stati condotti studi con Cardura CR.
Inibitori del CYP3A4
Studi in vitro indicano che la doxazosina è un substrato del CYP3A4. Pertanto, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di doxazosina e potenti inibitori del CYP3A4, quali ad es. claritromicina, indinavir, itraconazolo, ritonavir, saquinavir o voriconazolo (cfr. «Farmacocinetica»).
Altre interazioni
La doxazosina potenzia l'effetto ipotensivo di beta-bloccanti, diuretici, calcioantagonisti e ACE-inibitori.
Sono disponibili solo dati limitati circa l'effetto su medicamenti che influenzano il metabolismo epatico (ad es. cimetidina).
Studi in vitro con plasma umano indicano che la doxazosina non ha effetti sul legame alle proteine di digossina, fenitoina, warfarin o indometacina.
In base all'esperienza clinica, l'assunzione concomitante di doxazosina e diuretici tiazidici, furosemide, beta-bloccanti, antinfiammatori non steroidei, antibiotici, antidiabetici orali, uricosurici o anticoagulanti non determina una più frequente insorgenza di interazioni farmacologiche indesiderate.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Studi sulla funzione riproduttiva negli animali non hanno mostrato alcun effetto teratogeno della doxazosina. È stato osservato un tasso ridotto di sopravvivenza dei feti nei conigli (cfr. «Dati preclinici»).
Dal momento che non sono disponibili studi controllati su donne in gravidanza, la sicurezza della doxazosina durante la gravidanza non è dimostrata. Conseguentemente, la doxazosina non deve essere utilizzata durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.
Allattamento
È stato dimostrato che il passaggio della doxazosina nel latte materno è molto ridotto (dose relativa inferiore all'1%), tuttavia sono disponibili solo dati limitati nell'uomo. Non è possibile escludere un rischio per neonati o lattanti. Occorre decidere se interrompere l'allattamento o se evitare il trattamento con Cardura CR, tenendo in considerazione sia il beneficio dell'allattamento per il bambino sia il beneficio della terapia per la donna.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
La capacità di svolgere attività quali utilizzare macchine o guidare veicoli può essere ridotta, in particolare all'inizio del trattamento con doxazosina, in quanto sono stati osservati, tra l'altro, cefalea, vertigini o nausea.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati sono cefalea e vertigini.
I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati, a prescindere dalla causalità, in studi clinici sulla doxazosina controllati verso placebo o in seguito all'introduzione sul mercato oppure sono di interesse clinico. Gli effetti indesiderati sono elencati per classe organica e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100).
Infezioni ed infestazioni
Non comune: infezione delle vie respiratorie, infezione delle vie urinarie.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Sono state riportate leucopenia e trombocitopenia.
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: reazioni allergiche.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: gotta.
È stata inoltre riportata anoressia.
Disturbi psichiatrici
Non comune: depressione, insonnia.
Sono stati inoltre riportati ansia, nervosismo e agitazione.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea, vertigini.
Non comune: sonnolenza.
Sono stati inoltre riportati parestesia, vertigini posturali, ipoestesia, sincope, tremore e accidenti cerebrovascolari (ictus, eventi cerebrovascolari).
Patologie dell'occhio
Non comune: congiuntivite.
Sono state inoltre riportate visione annebbiata e sindrome dell'iride a bandiera intraoperatoria (IFIS), cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Comune: vertigine.
Non comune: tinnito.
Patologie cardiache
Comune: palpitazione, tachicardia.
Non comune: angina pectoris.
Sono stati inoltre riportati infarto miocardico, aritmie e bradicardia.
Patologie vascolari
Comune: ipotensione ortostatica.
Sono state inoltre riportate ipotensione e vampate alla faccia.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: bronchite, tosse.
Non comune: dispnea, epistassi, sinusite, rinite, faringite.
È stato inoltre riportato un peggioramento di broncospasmo preesistente.
Patologie gastrointestinali
Comune: dolore addominale, nausea, bocca secca.
Non comune: dispepsia, gastroenterite, diarrea, sanguinamento da ulcera duodenale, gastrite, glossite, flatulenza.
Sono state inoltre riportate stipsi e ostruzione gastrointestinale.
Patologie epatobiliari
Sono stati riportati colestasi, epatite, ittero e prove di funzionalità epatica anormali.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: prurito.
Non comune: eruzione cutanea, sudorazione.
Sono state inoltre riportate alopecia, porpora e orticaria.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: dolore dorsale, mialgia.
Non comune: tenosinovite, artralgia.
Sono stati inoltre riportati crampi muscolari e debolezza muscolare.
Patologie renali e urinarie
Comune: cistite, incontinenza urinaria.
Non comune: disuria.
Sono stati inoltre riportati poliuria, ematuria, disturbi della minzione, urgenza della minzione e nicturia.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Sono stati riportati ginecomastia, impotenza, priapismo ed eiaculazione retrograda.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: debolezza, edemi periferici, dolore toracico.
Sono stati inoltre riportati stanchezza, malessere, dolore e aumento ponderale.
Gli ulteriori effetti indesiderati seguenti sono stati osservati con compresse di doxazosina a rilascio normale con somministrazione di 1-16 mg una volta al giorno. Ipertonia (rigidità delle dita), vomito, artrite, ischemia periferica, atassia, disturbi del movimento, linfoadenopatia e poliuria.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Nel caso in cui un sovradosaggio dovesse determinare ipotensione, il paziente deve essere immediatamente sistemato in posizione supina con le gambe sollevate. Ulteriori misure di supporto devono essere adottate in funzione della sintomatologia individuale. Poiché la doxazosina è altamente legata alle proteine, la dialisi non è indicata.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
C02CA04
Meccanismo d'azione
La somministrazione di doxazosina a soggetti ipertesi determina un abbassamento di pressione clinicamente significativo dovuto alla riduzione della resistenza vascolare sistemica. La doxazosina esercita un'azione vasodilatatoria mediante il blocco selettivo e competitivo dei recettori alfa 1-adrenergici post-sinaptici. La somministrazione una volta al giorno garantisce un abbassamento di pressione clinicamente significativo per 24 h.
La maggior parte dei pazienti può essere controllata con la dose iniziale da 4 mg di doxazosina. Nei soggetti ipertesi la doxazosina riduce la pressione arteriosa in egual misura sia in posizione seduta che in piedi. Nella terapia a lungo termine è stato osservato un tasso di risposta costante.
È stato possibile dimostrare che con la doxazosina l'ipertrofia ventricolare sinistra regredisce, l'aggregazione piastrinica viene inibita e l'azione del plasminogeno tissutale viene aumentata. I risultati degli studi clinici indicano inoltre che la doxazosina migliora significativamente la sensibilità insulinica nei pazienti ipertesi con diabete di grado lieve.
Farmacodinamica
Cfr. «Meccanismo d'azione».
Efficacia clinica
Studi clinici su pazienti prevalentemente normo-colesterolemici hanno mostrato che la doxazosina esercita un effetto favorevole sui lipidi ematici mediante un aumento lieve ma significativo del rapporto colesterolo HDL/totale e una riduzione lieve ma significativa del colesterolo LDL e totale. La rilevanza clinica di questi risultati non è chiara.
È stato dimostrato che la doxazosina non determina effetti indesiderati sul metabolismo del glucosio ematico e dell'acido urico in soggetti con ipertensione essenziale e che è adatta al trattamento di pazienti con iperplasia prostatica benigna.
In uno studio clinico controllato di confronto su soggetti ipertesi, è emerso che il trattamento con doxazosina è stato accompagnato da un miglioramento non significativo della disfunzione erettile (in 7 pazienti su 8). Inoltre, i pazienti che hanno ricevuto la doxazosina hanno riportato un minor numero di nuovi casi di disfunzione erettile rispetto ai pazienti che hanno ricevuto altri antipertensivi.
In uno studio in vitro sono state dimostrate le proprietà antiossidanti dei 6' e 7'-idrossi-metaboliti della doxazosina a una concentrazione di 5 µmol/l.
I dati pubblicati dall'introduzione sul mercato sull'efficacia della doxazosina nei pazienti anziani sono disponibili solo in numero limitato.
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, Cardura CR è ben assorbito. Vengono raggiunti livelli ematici massimi circa 8-9 h dopo l'assunzione di Cardura CR compresse a rilascio prolungato. Le concentrazioni plasmatiche massime a parità di dosaggio sono state per Cardura CR circa un terzo di quelle delle compresse di doxazosina a rilascio normale di principio attivo. I livelli minimi dopo 24 h sono tuttavia pressoché uguali. Le caratteristiche farmacocinetiche di Cardura CR determinano un profilo plasmatico equilibrato.
La biodisponibilità delle compresse a rilascio normale di principio attivo è di circa il 65%. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo sette giorni di assunzione giornaliera di 4 o 8 mg di doxazosina.
Distribuzione
Il volume di distribuzione della doxazosina è di 0.97 l/kg. Il legame alle proteine plasmatiche è del 98%.
La doxazosina penetra la barriera placentare. Studi in ratti allattati hanno dimostrato che la doxazosina è escreta nel latte degli animali. Non è tuttavia noto se la doxazosina sia escreta nel latte materno umano.
Metabolismo
Nel fegato la doxazosina è soggetta a intensa biotrasformazione. Il metabolismo avviene principalmente mediante O-demetilazione della chinazolina o idrossilazione del benzodiossano. I metaboliti che ne derivano (ca. il 65%) sono eliminati principalmente con le feci.
Eliminazione
Studi in vitro suggeriscono un'eliminazione primaria tramite il CYP3A4. Tuttavia, in misura minore sono coinvolti anche il CYP2D6 e CYP2C9.
L'eliminazione plasmatica è bifasica, con un'emivita di eliminazione terminale di 22 h, che consente la somministrazione una volta al giorno. Meno del 5% della dose somministrata viene eliminata per via renale in forma immodificata.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
Sono disponibili solo in misura limitata dati sull'uso di Cardura CR in pazienti con disturbi della funzionalità epatica e sul suo effetto su medicamenti che notoriamente influiscono sul metabolismo epatico (ad es. cimetidina). In uno studio clinico su 12 pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica la somministrazione orale singola di doxazosina ha determinato un aumento dell'AUC del 43% e una riduzione del 40% della clearance totale apparente [ml/min/kg PC] della doxazosina. Come tutti i medicamenti interamente metabolizzati dal fegato, Cardura CR deve essere somministrato solo con cautela a pazienti con disturbi della funzionalità epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Disfunzioni renali
Allo stesso modo, in studi con compresse di doxazosina a rilascio normale di principio attivo non sono stati dimostrati cambiamenti sostanziali in pazienti con disturbi della funzionalità renale rispetto a volontari con funzionalità renale normale.
Pazienti anziani
Studi di farmacocinetica con Cardura CR su pazienti anziani non hanno mostrato effetti significativi rispetto a pazienti più giovani.
Dati preclinici
Genotossicità
Studi di mutagenicità non hanno dimostrato effetti a livello cromosomico o subcromosomico riconducibili al medicamento o ai metaboliti.
Cancerogenicità
La somministrazione cronica con l'alimentazione (per un periodo fino a 24 mesi) di doxazosina a una dose massima tollerata da 40 mg/kg/giorno nei ratti e 120 mg/kg/giorno nei topi non ha mostrato evidenze di potenziale cancerogeno. Le dosi massime esaminate in studi su ratti e topi sono state associate ad AUC (una misurazione della disponibilità sistemica) 8 o 4 volte maggiori rispetto alle AUC nell'uomo con una dose da 16 mg/giorno.
Tossicità per la riproduzione
Studi su ratti e conigli gravidi cui sono state somministrate dosi giornaliere rispettivamente fino a 41 e 20 mg/kg che hanno determinato esposizioni sistemiche corrispondenti a 4-10 volte la consueta esposizione umana (AUC) al dosaggio terapeutico di 12 mg/giorno non hanno indicato danni ai feti. Uno schema posologico di 82 mg/kg/giorno nei conigli è stato associato a un ridotto tasso di sopravvivenza dei feti. Studi peri- e postnatali nei ratti con dosi giornaliere da 40 o 50 mg/kg di doxazosina (ca. 8 volte l'esposizione umana al dosaggio terapeutico di 12 mg/giorno) hanno dimostrato un ritardo dello sviluppo postnatale in forma di lento aumento ponderale e caratterizzazione lievemente ritardata dell'anatomia e dei riflessi.
Altri dati
Compromissione della fertilità
Studi nei ratti hanno dimostrato una ridotta fertilità nei maschi trattati con dosi orali da 20 mg/kg/giorno (ma non da 5 o 10 mg/kg/giorno) di doxazosina, corrispondente a circa 4 volte il valore dell'AUC raggiunto con una dose giornaliera da 12 mg nell'uomo. Tale effetto è risultato reversibile entro 2 settimane dopo l'interruzione del medicamento. Non vi sono segnalazioni di effetti della doxazosina sulla fertilità maschile nell'uomo.
Allattamento
Studi su ratti in allattamento che hanno ricevuto una dose orale singola da 1 mg/kg di [2-14C]-doxazosina hanno mostrato un accumulo nel latte dei ratti. In questo caso, la concentrazione massima nel latte ha raggiunto valori ca. 20 volte maggiori rispetto alla concentrazione plasmatica delle madri.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperature superiori a 30 °C, conservare al riparo dall'umidità e tenere fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
54617 (Swissmedic).
Confezioni
Cardura CR compresse a rilascio prolungato da 4 mg: 30 e 100. [B]
Cardura CR compresse a rilascio prolungato da 8 mg: 100. [B]
Titolare dell’omologazione
Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.
Stato dell'informazione
Dicembre 2020.
[Version 101 I]