Nilo

Nilotinib Zentiva^®

Composizione

Principi attivi

Nilotinibum.

Sostanze ausiliarie

Contenuto delle capsule:

Lactosum monohydricum, Crospovidonum, Polysorbatum 80, Magnesii aluminometasilicas, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas.

Involucro delle capsule

Gelatinum, Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum flavum (E 172), Ferri oxidum rubrum (E 172, solo nelle capsule rigide da 50 mg e 150 mg), Aqua purificata.

Inchiostro di impressione delle capsule rigide da 50 mg e 150 mg:

Lacca (E 904), Ferri oxidum nigrum (E 172), Kalii hydroxidum.

Inchiostro di impressione delle capsule rigide da 200 mg:

Lacca (E 904), Natrii hydroxidum, Titanii dioxidum (E 171), Povidonum K17, Allurarot AC (E 129).

Ogni capsula rigida da 50 mg contiene 43,45 mg di lattosio monoidrato.

Ogni capsula rigida da 150 mg contiene 130,35 mg di lattosio monoidrato.

Ogni capsula rigida da 200 mg contiene 173,8 mg di lattosio monoidrato.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule rigide da 50 mg di nilotinib:

Polvere bianca o grigiastra in una capsula rigida con cappuccio rosso opaco e corpo giallo opaco, recante la stampa nera «SML/39».

Capsule rigide da 150 mg di nilotinib:

Polvere bianca o grigiastra in una capsula rigida con cappuccio rosso opaco e corpo rosso opaco, recante la stampa nera «SML/26».

Capsule rigide da 200 mg di nilotinib:

Polvere bianca o grigiastra in una capsula di gelatina rigida con cappuccio giallo chiaro opaco e corpo giallo chiaro opaco, recante la stampa rossa «SML/27».

Indicazioni/possibilità d'impiego

·Trattamento di prima linea di pazienti adulti e pediatrici di età a partire dai 2 anni affetti da leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia positivo (LMC Ph+) in fase cronica.

·Trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia positivo (LMC Ph+) in fase cronica e in fase accelerata con resistenza o elevata tossicità a trattamento precedente con imatinib.

·Trattamento di pazienti pediatrici di età a partire dai 2 anni affetti da leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia positivo (LMC Ph+) in fase cronica con resistenza o intolleranza a precedente trattamento con imatinib.

Posologia/impiego

La terapia deve essere avviata da un medico esperto nel trattamento di pazienti affetti da LMC.

Nilotinib Zentiva deve essere assunto due volte al giorno a intervalli di circa 12 ore. Non si deve assumere cibo per almeno 2 ore prima e almeno 1 ora dopo l'assunzione di una dose.

Le capsule rigide devono essere ingerite per intero con acqua senza essere masticate né succhiate. Inoltre, non devono essere aperte.

Per i pazienti che non sono in grado di ingerire le capsule, disperdere il contenuto di una capsula in un cucchiaino di purea di mela (passata di mela) per poi essere ingerito immediatamente. Non usare più di un cucchiaino di passata di mela né qualsiasi altro alimento.

In caso di contatto con le capsule rigide, lavarsi le mani. Fare attenzione a non inalare la polvere contenuta nelle capsule rigide (ad es. in caso di capsula danneggiata) ed evitare che venga a contatto con la pelle o con le mucose. In caso di contatto con la pelle, lavare con acqua e sapone; in caso di contatto con gli occhi, sciacquare con acqua. Se viene rovesciata della polvere dalla capsula rigida, occorre raccoglierla con guanti e un panno monouso umido e smaltirla correttamente in un contenitore chiuso.

Trattamento di prima linea della LMC Ph+ in fase cronica (FC) nei pazienti adulti

La dose raccomandata di Nilotinib Zentiva è di 300 mg due volte al giorno. Il trattamento dovrebbe essere proseguito finché si osserva un beneficio clinico o fino a quando non sopraggiunge una tossicità inaccettabile.

Resistenza o intolleranza a trattamento precedente con imatinib (LMC-FC e LMC-FA Ph+) nei pazienti adulti

La dose raccomandata di Nilotinib Zentiva è di 400 mg due volte al giorno. Il trattamento dovrebbe essere proseguito finché si osserva un beneficio clinico o fino a quando non sopraggiunge una tossicità inaccettabile.

Posologia in pazienti pediatrici con LMC-FC Ph+ di nuova diagnosi e LMC-FC Ph+ resistente o intollerante

La posologia in pazienti pediatrici è personalizzata e si basa sulla superficie corporea (mg/m²). La dose raccomandata di Nilotinib Zentiva è di 230 mg/m² due volte al giorno, arrotondata alla dose successiva da 50 mg (fino alla dose massima di 400 mg) (cfra. Tabella 1). Per ottenere la dose desiderata è possibile combinare diversi dosaggi di Nilotinib Zentiva. Il trattamento dovrebbe essere proseguito finché si osserva un beneficio clinico o fino a quando non sopraggiunge una tossicità inaccettabile.

Non sono disponibili dati sul trattamento di pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni.

Tabella 1: Schema posologico per Nilotinib Zentiva 230 mg/m² due volte al giorno

Raccomandazioni di monitoraggio

Prima di avviare il trattamento con Nilotinib Zentiva si raccomanda di effettuare un ECG basale. L'ECG deve essere ripetuto dopo 7 giorni e secondo indicazione clinica. L'ipokaliemia e l'ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione di Nilotinib Zentiva. I livelli di potassio e magnesio nel sangue devono essere monitorati regolarmente durante la terapia, specialmente nei pazienti con rischio elevato di anomalie in questi elettroliti (cfra. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Adeguamento della dose a causa di tossicità

Pazienti adulti in fase cronica: in caso di tossicità ematologica (conta dei neutrofili <1×10⁹/l e/o conta piastrinica <50×10⁹/l), Nilotinib Zentiva deve essere temporaneamente sospeso e il trattamento deve essere ripreso successivamente al ristabilimento dell'emopoiesi entro 2 settimane al dosaggio iniziale. Se i valori rimangono bassi, occorre prendere in considerazione una prosecuzione del trattamento a una dose ridotta di 400 mg una volta al giorno.

Pazienti adulti in fase accelerata: in caso di tossicità ematologica (conta dei neutrofili <0.5×10⁹/l e/o conta piastrinica <10×10⁹/l), Nilotinib Zentiva deve essere temporaneamente sospeso e il trattamento deve essere ripreso successivamente al ristabilimento dell'emopoiesi entro 2 settimane (conta dei neutrofili >1.0×10⁹/l e/o conta piastrinica >20×10⁹/l) al dosaggio iniziale. Se i valori rimangono bassi, occorre prendere in considerazione una prosecuzione del trattamento a una dose ridotta di 400 mg una volta al giorno.

Pazienti pediatrici in fase cronica: in caso di tossicità ematologica (conta dei neutrofili <1×10⁹/l e/o conta piastrinica <50×10⁹/l), Nilotinib Zentiva deve essere temporaneamente sospeso e il trattamento deve essere ripreso successivamente al ristabilimento dell'emopoiesi entro 2 settimane (conta dei neutrofili >1.5×10⁹/l e/o conta piastrinica >75×10⁹/l) al dosaggio iniziale. Se i valori rimangono bassi, occorre prendere in considerazione una prosecuzione del trattamento a una dose ridotta di 230 mg/m² una volta al giorno. Se a seguito di una riduzione della dose si verifica un evento, occorre prendere in considerazione l'interruzione del trattamento.

In caso di tossicità non ematologica moderata o grave e clinicamente significativa, il trattamento deve essere sospeso e il paziente deve essere monitorato e trattato di conseguenza. Se la dose precedente era 300 mg due volte al giorno nei pazienti con LMC-FC di nuova diagnosi, 400 mg due volte al giorno nei pazienti adulti resistenti o intolleranti con LMC-FC e LMC-FA (FA=fase attiva) e 230 mg/m² due volte al giorno nei pazienti pediatrici, il trattamento può essere proseguito dopo la risoluzione della tossicità con dosi da 400 mg una volta al giorno nei pazienti adulti e da 230 mg/m² una volta al giorno nei pazienti pediatrici. Se la dose precedente era 400 mg una volta al giorno nei pazienti adulti e 230 mg/m² una volta al giorno nei pazienti pediatrici, il trattamento deve essere interrotto.Se clinicamente indicato, occorre tentare un incremento della dose a 300 mg (LMC-FC Ph+ di nuova diagnosi) e a 400 mg (LMC-FC e LMC-FA Ph+ con resistenza o intolleranza) due volte al giorno nei pazienti adulti e a 230 mg/m² due volte al giorno nei pazienti pediatrici.

Aumento della lipasi sierica: Nei pazienti adulti con lipasi aumentata (grado 3 o 4), il trattamento deve essere ridotto a 400 mg una volta al giorno o interrotto. Nei pazienti pediatrici, il trattamento deve essere sospeso fino alla diminuzione al grado ≤1. In seguito, il trattamento può essere proseguito alla dose di 230 mg/m² una volta al giorno, se la dose precedente era 230 mg/m² due volte al giorno. Se la dose precedente era 230 mg/m² una volta al giorno, il trattamento deve essere interrotto. I livelli di lipasi sierica devono essere controllati su base mensile o secondo indicazione clinica (cfra. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Aumenti della bilirubina e delle transaminasi epatiche: nei pazienti adulti con aumento della bilirubina e delle transaminasi epatiche (grado 3 o 4), il trattamento deve essere ridotto a 400 mg una volta al giorno o interrotto. In caso di aumenti della bilirubina di grado ≥2 o delle transaminasi epatiche di grado ≥3 nei pazienti pediatrici, il trattamento deve essere sospeso fino alla diminuzione al grado ≤1. In seguito, il trattamento può essere proseguito alla dose di 230 mg/m² una volta al giorno, se la dose precedente era 230 mg/m² due volte al giorno. Se la dose precedente era 230 mg/m² una volta al giorno e la diminuzione al grado ≤1 richiede più di 28 giorni, il trattamento deve essere interrotto. I livelli della bilirubina e delle transaminasi epatiche devono essere controllati su base mensile o secondo indicazione clinica (cfra. «Effetti indesiderati»).

Posologia in pazienti affetti da LMC-FC Ph+ che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile (MR 4.5) durante il trattamento con Nilotinib Zentiva

La sospensione del trattamento può essere presa in considerazione nei pazienti affetti da LMC-FC Ph+ idonei, trattati con Nilotinib Zentiva per almeno 3 anni e che abbiano mantenuto una risposta molecolare profonda (MR 4.5) da almeno un anno prima della sospensione della terapia. La sospensione di Nilotinib Zentiva deve essere prescritta da un medico esperto nel trattamento di pazienti affetti da LMC (cfra. «Avvertenze e misure precauzionali»; «Proprietà/effetti»).

Nei pazienti idonei alla sospensione della terapia con Nilotinib Zentiva, devono essere monitorati i livelli del trascritto di BCR-ABL e l'emocromo completo con conta differenziale su base mensile per un anno, ogni 6 settimane per il secondo anno e successivamente ogni 12 settimane.

Il monitoraggio dei livelli del trascritto di BCR-ABL deve essere effettuato mediante un test diagnostico quantitativo validato per misurare la risposta molecolare secondo la Scala Internazionale (IS) con una sensibilità minima di MR 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0.0032% IS).

Nei pazienti che durante la fase libera da trattamento non mostrano più la MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0.01%IS), ma presentano ancora una MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0.1% IS), i livelli del trascritto del BCR-ABL devono essere monitorati ogni 2 settimane fino a quando i valori di BCR-ABL tornano in un intervallo compreso tra MR 4 e MR 4.5. Nei pazienti con livelli di BCR-ABL compresi tra MMR e MR 4.0 per almeno 4 misurazioni consecutive, è possibile riutilizzare il piano di monitoraggio originale.

I pazienti che hanno sospeso il trattamento con Nilotinib Zentiva, dopo aver raggiunto una risposta molecolare profonda stabile con Nilotinib Zentiva come trattamento di prima linea con inibitori della tirosinchinasi (TKI) e per i quali non sussiste più una risposta molecolare maggiore (Major Molecular Response, MMR o MR 3.0), devono riprendere il trattamento entro 4 settimane da quando si è notoriamente verificata la perdita della remissione. La terapia con Nilotinib Zentiva deve essere ripresa alla dose di 300 mg due volte al giorno oppure a una dose ridotta di 400 mg una volta al giorno, se il paziente riceveva una dosa ridotta prima dell'interruzione della terapia.

I pazienti che hanno sospeso il trattamento con Nilotinib Zentiva dopo aver raggiunto una risposta molecolare profonda stabile con Nilotinib Zentiva in seguito a precedente terapia con imatinib e con perdita confermata della MR 4.0 (due misurazioni consecutive con intervalli di almeno 4 settimane, che mostrano perdita della MR 4.0) o con perdita della risposta molecolare maggiore (Major Molecular Response, MMR), devono riprendere il trattamento entro 4 settimane da quando si è notoriamente verificata la perdita della remissione. La terapia con Nilotinib Zentiva deve essere ripresa alla dose di 300 mg o 400 mg due volte al giorno.

Nei pazienti che riprendono la terapia con Nilotinib Zentiva devono essere monitorati i livelli del trascritto di BCR-ABL su base mensile fino al ripristino della precedente risposta molecolare maggiore o della MR 4.0 (cfra. «Avvertenze e misure precauzionali»; «Proprietà/effetti»).

Raccomandazioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di nilotinib sono state stabilite in pazienti pediatrici con LMC-FC Ph+ di età compresa tra i 2 e i 18 anni (cfra. «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»). Non sono disponibili dati per i pazienti di età inferiore ai 2 anni e per i pazienti pediatrici con LMC-FA Ph+ o crisi blastica.

Pazienti anziani

Circa il 12% e il 30% dei soggetti partecipanti agli studi clinici (LMC-FC Ph+ di nuova diagnosi e LMC-FC Ph+ o LMC-FA con resistenza o intolleranza) aveva almeno 65 anni. Per i pazienti di età superiore ai 65 anni non sono necessari adeguamenti della dose specifici.

Pazienti con insufficienza renale

Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con compromissione della funzione renale.

Poiché nilotinib e i suoi metaboliti vengono escreti in misura trascurabile per via renale, non si prevede una diminuzione della clearance corporea totale nei pazienti con compromissione della funzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale non sono necessari adeguamenti della dose.

Pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a grave, i parametri farmacocinetici sono moderatamente influenzati. L'adeguamento della dose non è considerato necessario nei pazienti con insufficienza epatica. Tuttavia, tali pazienti devono essere trattati con cautela. Il trattamento di pazienti con aumento delle transaminasi pari a 2.5 volte la norma o con aumento della bilirubina pari a 1.5 volte la norma non è raccomandato.

I livelli di lipasi sierica devono essere misurati su base mensile o secondo indicazione clinica.

Controindicazioni

Ipersensibilità a nilotinib o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Mielosoppressione

Il trattamento con Nilotinib Zentiva è spesso associato a trombocitopenia, neutropenia e anemia [grado 3/4 secondo i Criteri Comuni di Tossicità del National Cancer Institute (NCI CTC)], con maggiore frequenza nei pazienti in fase accelerata rispetto a quelli in fase cronica. L'emocromo completo deve essere effettuato ogni 2 settimane durante i primi 2 mesi di trattamento e successivamente su base mensile o secondo indicazione clinica. La mielosoppressione può essere controllata mediante l'interruzione della terapia.

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

Fra i pazienti trattati con nilotinib sono stati riportati casi di TLS. Prima di iniziare la terapia, occorre garantire un livello di idratazione adeguato e controllare i livelli di acido urico.

Fegato e pancreas

I livelli di transaminasi epatiche, bilirubina, lipasi sierica e amilasi devono essere controllati su base mensile o più frequentemente, secondo indicazione clinica.

È stato osservato un aumento della lipasi sierica. Si raccomanda cautela nei pazienti con pancreatite nell'anamnesi. Se gli aumenti della lipasi sierica sono accompagnati da sintomi addominali, il trattamento deve essere interrotto e occorre prendere in considerazione adeguate misure diagnostiche al fine di escludere la pancreatite.

Patologie cardiache

I pazienti affetti da malattie cardiache non controllate o clinicamente significative (ad es. angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, bradicardia clinicamente significativa o infarto miocardico recente) sono stati esclusi dagli studi. Di conseguenza, non sono disponibili dati per questi pazienti. L'eventuale trattamento con nilotinib di pazienti con gravi patologie cardiache deve avvenire solo in seguito a un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.

In uno studio randomizzato di fase III su nilotinib in pazienti con LMC di nuova diagnosi così come in studi post-marketing, sono stati osservati eventi cardiovascolari. Nello studio clinico con una durata mediana di trattamento pari a 60 mesi, si sono verificati casi di eventi cardiovascolari di grado 3/4 che includevano arteriopatia periferica occlusiva (1.4% e 1.1%, rispettivamente a dosi da 300 mg e 400 mg due volte al giorno), cardiopatia ischemica (2.2% e 6.1%, rispettivamente a dosi da 300 mg e 400 mg due volte al giorno) ed eventi cerebrovascolari ischemici (1.1% e 2.2%, rispettivamente a dosi da 300 mg e 400 mg due volte al giorno).

In caso di segni o sintomi acuti di eventi cardiovascolari, i pazienti devono essere istruiti a consultare immediatamente un medico. Durante il trattamento con Nilotinib Zentiva, le condizioni cardiovascolari dei pazienti devono essere valutate e il fattore di rischio cardiovascolare deve essere osservato e gestito in modo attivo (cfra. «Posologia/impiego»; «Tossicità non ematologica»).

Dai dati in vitro si evince che nilotinib può causare un prolungamento dell'intervallo QT. Nei soggetti sani, il prolungamento mediano del QTcF era pari a 7 msec. Durante gli studi clinici, nei pazienti sono stati osservati prolungamenti medi dell'intervallo QTcF allo steady state da 5 msec a 8 msec rispetto al basale. Nello studio di fase II sulla LMC in fase cronica e in fase accelerata, in pazienti con resistenza e intolleranza a imatinib che hanno ricevuto 400 mg di nilotinib, è stato osservato un intervallo QTcF >500 msec in 4 pazienti. Non sono stati osservati casi di torsione di punta.

Un prolungamento significativo dell'intervallo QT può verificarsi se Nilotinib Zentiva viene assunto insieme ai pasti e/o inibitori forti del CYP3A4 e/o medicamenti con potenziale noto di prolungamento del QT. Pertanto, occorre evitare assunzioni concomitanti.

Se si verificano ipokaliemia e ipomagnesiemia, per i pazienti sussiste il rischio di sviluppare un prolungamento del QT.

Eventuali casi di ipokaliemia o ipomagnesiemia devono essere trattati prima della somministrazione di Nilotinib Zentiva.

Nilotinib Zentiva deve essere somministrato con cautela nei pazienti già interessati da un prolungamento dell'intervallo QTc o che presentano tale rischio. Tale rischio riguarda pazienti con sindrome del QT lungo e con patologie cardiache non controllate o gravi, inclusi infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia grave. La somministrazione concomitante di antiaritmici (come, ad esempio, amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo) o altri medicamenti con potenziale di prolungamento dell'intervallo QT (come, ad esempio, clorochina, alofantrina, claritromicina, aloperidolo, moxifloxacina, metadone, bepridil, pimozide) deve essere evitata.

Morte cardiaca improvvisa

Con frequenza non comune (0.1–1%) sono stati riportati casi di morte cardiaca improvvisa nei pazienti degli studi clinici che presentavano malattie cardiache preesistenti o fattori di rischio cardiaco significativi. Oltre all'effettiva malignità, erano inoltre presenti comorbidità e ulteriori medicamenti. Le anomalie della ripolarizzazione ventricolare possono aver rappresentato dei fattori contribuenti. Nello studio di fase III sulla LMC-FC Ph+ di nuova diagnosi non sono stati riportati casi di morte cardiaca improvvisa. In base all'esperienza post-marketing, la frequenza di morte cardiaca improvvisa è stata stimata allo 0.02% per anno-paziente.

Ritenzione idrica

In uno studio di fase III condotto su pazienti con LMC di nuova diagnosi, sono state osservate gravi forme di ritenzione idrica come versamento pleurico, edema polmonare ed effusione pericardica, con frequenza non comune (0.1–1%). Sono stati riportati eventi simili nella fase di post-marketing. Un eventuale aumento di peso rapido e inaspettato deve essere analizzato attentamente. In caso di segni di grave ritenzione idrica durante il trattamento con nilotinib occorre valutarne le cause e trattare i pazienti di conseguenza (cfra. «Posologia/impiego»; «Adeguamento della dose a causa di tossicità»).

Riattivazione del virus dell'epatite B

Nei pazienti portatori cronici dei virus dell'epatite B si è verificata una riattivazione del virus dopo aver ricevuto inibitori della tirosinchinasi BCR-ABL (TKI). In alcuni casi, ciò ha portato a un'insufficienza epatica acuta o a un'epatite fulminante che hanno reso necessario un trapianto di fegato o sono risultate in un decesso (cfra. «Effetti indesiderati»).

Prima di iniziare un trattamento con nilotinib, occorre esaminare i pazienti per verificare la presenza di infezione da epatite B. I pazienti attualmente in trattamento con nilotinib devono essere sottoposti a un test di riferimento per un'infezione da epatite B al fine di identificare i portatori cronici del virus. Rivolgersi a specialisti di epatologia e del trattamento dell'epatite B prima di iniziare il trattamento in pazienti con sierologia positiva all'epatite B (compresi quelli con malattia attiva). Questo vale anche per i pazienti che sono risultati positivi al test per l'infezione da epatite B durante il trattamento. I portatori del virus dell'epatite B che necessitano di un trattamento con nilotinib devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di un'infezione attiva da epatite B durante la terapia e per molti mesi dopo la fine della terapia.

Monitoraggio speciale in pazienti affetti da LMC-FC Ph+ che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile

Eleggibilità per la sospensione del trattamento

Nei pazienti idonei, nei quali l'espressione dei trascritti tipici di BCR-ABL e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2 è stata confermata, è possibile prendere in considerazione la sospensione del trattamento. I pazienti devono presentare i trascritti tipici di BCR-ABL per consentire la quantificazione dei valori BCR-ABL, la valutazione della profondità della risposta molecolare e la determinazione di una possibile perdita della remissione molecolare in seguito all'interruzione del trattamento con Nilotinib Zentiva.

Monitoraggio di pazienti eleggibili in remissione libera da trattamento

Il monitoraggio dei livelli del trascritto di BCR-ABL nei pazienti idonei per la sospensione del trattamento deve essere effettuato mediante un test diagnostico quantitativo validato per la misurazione dei gradi della risposta molecolare con una sensibilità minima di MR 4.5. I livelli del trascritto di BCR-ABL devono essere valutati prima e durante il tempo libero da terapia (cfra. «Posologia/impiego»; «Proprietà/effetti»).

La perdita della risposta molecolare maggiore (Major Molecular Response, MMR) o la conferma della perdita della MR 4.0 (due misurazioni consecutive con intervalli di almeno 4 settimane che mostrano perdita della MR 4.0) causano la ripresa del trattamento entro 4 settimane da quando si è notoriamente verificata la perdita della remissione. Per poter rilevare una possibile perdita di remissione, è necessario un monitoraggio frequente dei livelli del trascritto di BCR-ABL e dell'emocromo completo con conta differenziale (cfra. «Posologia/impiego»; «Proprietà/effetti»). Per i pazienti che non riescono a raggiungere la MMR dopo tre mesi dalla ripresa del trattamento, deve essere eseguito un test mutazionale del dominio della chinasi BCR-ABL.

Glucosio ematico

Durante il trattamento con nilotinib sono stati osservati aumenti dei livelli di glucosio ematico di grado 3/4. Si raccomanda di monitorare i livelli di glucosio ematico prima di avviare il trattamento così come secondo indicazione clinica.

Lipidi sierici

In uno studio di fase III condotto su pazienti con LMC di nuova diagnosi, che erano stati trattati con nilotinib 300 mg due volte al giorno, dopo 12 mesi si è verificato un aumento dei livelli sierici medi di colesterolo da 4.6 mmol/l basali a 5.8 mmol/l. Nei pazienti trattati con nilotinib 400 mg due volte al giorno, i livelli sierici di colesterolo sono aumentati da 4.5 mmol/l basali a 5.7 mmol/l dopo 12 mesi. In un periodo di esposizione medio di 48 mesi, indipendentemente dal dosaggio di nilotinib, circa il 40% dei pazienti presentava livelli di colesterolo >6.46 mmol/l (corrispondenti a >250 mg/dl).

In singoli pazienti sono stati osservati valori di colesterolo sierico fino a 11 mmol/l.

Il profilo lipidico deve essere determinato prima di iniziare il trattamento e monitorato per tutta la sua durata (in particolare nei primi mesi). All'occorrenza, i pazienti devono essere trattati secondo le linee guida applicabili per la terapia dell'ipercolesterolemia. Se è necessario un inibitore della HMG-CoA reduttasi (un agente ipolipemizzante), occorre consultare la rubrica «Interazioni» prima di iniziare il trattamento, poiché alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi sono metabolizzati dal CYP3A4.

Gastrectomia totale

La biodisponibilità di nilotinib potrebbe essere ridotta nei pazienti con gastrectomia totale (cfra. «Farmacocinetica»). In tali pazienti, occorre prendere in considerazione visite di follow-up più frequenti.

Lattosio

Poiché le capsule rigide contengono lattosio, Nilotinib Zentiva non è raccomandato per i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, grave deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Coloranti azoici

Le capsule rigide di Nilotinib Zentiva 200 mg contengono il colorante azoico Rosso Allura AC (E 129), che può causare reazioni allergiche.

Popolazioni speciali

Pazienti pediatrici

Gli effetti a lungo termine del trattamento prolungato con Nilotinib Zentiva nei pazienti pediatrici non sono noti. Nei pazienti pediatrici trattati con nilotinib è stato osservato un ritardo della crescita (cfra. «Effetti indesiderati»). Si raccomanda uno stretto monitoraggio della crescita nei pazienti pediatrici trattati con Nilotinib Zentiva.

Interazioni

Medicamenti che possono aumentare la concentrazione sierica di nilotinib

Nilotinib viene metabolizzato nel fegato mediante il CYP3A4 ed è anche un substrato per la pompa di efflusso multifarmaco P-glicoproteina (Pgp).

Quando nilotinib è stato somministrato in combinazione con un substrato e un inibitore della P-gp e del CYP3A4, l'AUC di nilotinib è aumentata del 18-40%.

In caso di somministrazione concomitante in associazione con ketoconazolo, un inibitore forte del CYP3A4, la biodisponibilità di nilotinib nei volontari sani è risultata triplicata. Pertanto, il trattamento concomitante con ketoconazolo o altri inibitori forti del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, ritonavir e altri inibitori della proteasi) deve essere evitato. In alternativa, considerare una terapia concomitante con potenziale di inibizione del CYP3A4 inesistente o debole. L'assunzione di Nilotinib Zentiva con succo di pompelmo ha mostrato un aumento del 60% della C_max e un aumento del 29% dell'AUC di nilotinib.

Medicamenti che possono diminuire la concentrazione sierica di nilotinib

La somministrazione concomitante di Nilotinib Zentiva con induttori forti del CYP3A4 (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, erba di San Giovanni) può ridurre l'esposizione a nilotinib. In combinazione con rifampicina, l'esposizione sistemica (AUC) di nilotinib è diminuita di 4.84 volte e la C_max di 2.86 volte. Nei pazienti in trattamento con Nilotinib Zentiva e per i quali è indicato il trattamento con induttori del CYP3A4, occorre optare per medicamenti alternativi con un potenziale di induzione del CYP3A4 inferiore.

Antiacidi, inibitori della pompa protonica

Nilotinib presenta una solubilità pH-dipendente che diminuisce con l'aumentare dei valori del pH. Dopo la somministrazione di esomeprazolo 40 mg una volta al giorno per 5 giorni, la biodisponibilità di nilotinib (AUC_0-∞) è diminuita del 34%. Se necessario, Nilotinib Zentiva può essere somministrato con esomeprazolo o altri inibitori della pompa protonica.

Non sono state riscontrate alterazioni significative nella farmacocinetica di nilotinib quando Nilotinib Zentiva è stato somministrato 2 ore prima o 10 ore dopo la famotidina e 2 ore prima o 2 ore dopo un antiacido (idrossido di alluminio, idrossido di magnesio, simeticone).

Medicamenti la cui concentrazione sierica può essere modificata da nilotinib

In vitro, nilotinib è stato identificato come un inibitore competitivo di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e UGT1A1 con il valore K_i più basso per CYP2C9 (K_i=0.13 µM). In volontari sani, non è stato dimostrato che nilotinib abbia modificato la farmacocinetica o la farmacodinamica del warfarin, un substrato sensibile del CYP2C9, a concentrazioni clinicamente rilevanti. Non sono stati condotti studi con fenprocumone o acenocumarolo. L'INR deve essere monitorato più frequentemente in caso di trattamento con cumarine (substrati del CYP2C9 e del CYP3A4).

Nei pazienti con LMC, l'esposizione sistemica di midazolam orale (un substrato del CYP3A4) è aumentata di 2.6 volte in seguito a somministrazione di nilotinib 400 mg due volte al giorno per 12 giorni. Nilotinib è un inibitore moderatamente potente del CYP3A4. Di conseguenza, l'esposizione sistemica ad altri medicamenti principalmente metabolizzati dal CYP3A4 (ad es. alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi) può aumentare in caso di somministrazione concomitante con nilotinib. Può essere necessario un adeguato monitoraggio e adeguamento della dose per i medicamenti che sono substrati del CYP3A4 e presentano un indice terapeutico ristretto (inclusi, ma non solo, alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, sirolimus e tacrolimus) quando somministrati in concomitanza con nilotinib.

Le possibili interazioni con altri substrati degli enzimi CYP (ad es. inibitori della HMG-COA reduttasi) non sono state studiate.

Interazioni con il cibo

Non si deve assumere cibo per almeno 2 ore prima e almeno 1 ora dopo l'assunzione di una dose.

Evitare l'assunzione di Nilotinib Zentiva con succo di pompelmo e cibi simili che inibiscono il CYP3A4.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Nilotinib Zentiva può danneggiare il feto quando somministrato a donne in gravidanza. Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di Nilotinib Zentiva nelle donne in gravidanza. Studi sulla riproduzione in ratti e conigli hanno dimostrato che nilotinib induce embriotossicità e/o fetotossicità (in seguito a esposizione prenatale a nilotinib) ad un'esposizione corrispondente all'esposizione umana alla dose massima approvata di 800 mg/die (somministrato alla dose di 400 mg due volte al giorno) (cfra. «Dati preclinici»). Nilotinib Zentiva non deve essere somministrato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità. Se l'uso durante la gravidanza è inevitabile, la paziente deve essere informata dei possibili rischi per il feto. I pazienti e le pazienti in età fertile devono utilizzare contraccettivi affidabili durante il trattamento e per 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento con Nilotinib Zentiva.

Se una donna in trattamento con Nilotinib Zentiva sta pianificando una gravidanza, è possibile considerare l'interruzione del trattamento conformemente ai criteri di sospensione dello stesso. Esistono solo dati limitati sulle gravidanze in pazienti con l'obiettivo di una «remissione libera da trattamento» (treatment-free remission, TFR). Se si pianifica una gravidanza durante la fase di TFR, la paziente deve essere informata della potenziale necessità di riprendere il trattamento con Nilotinib Zentiva durante la gravidanza (cfra. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Allattamento

Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il medicamento viene escreto nel latte materno (cfra. «Dati preclinici»). Le donne che assumono Nilotinib Zentiva non devono allattare e non devono iniziare l'allattamento fino a due settimane dopo l'ultima dose di Nilotinib Zentiva, poiché non può essere escluso un rischio per il bambino.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sull'effetto di nilotinib sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. Poiché il trattamento con nilotinib può causare effetti indesiderati quali vertigini, nausea e vomito, occorre prestare cautela durante la guida di veicoli e l'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

LMC-FC Ph+ di nuova diagnosi in pazienti adulti

Le reazioni avverse da medicamenti ematologici comprendono mielosoppressione con trombocitopenia (18%), neutropenia (15%) e anemia (7%).

Le reazioni avverse da medicamenti non ematologici riportati con frequenza molto comune (≥10%) erano eruzione cutanea, prurito, cefalea, nausea, stanchezza, alopecia, mialgia e dolore addominale alto. La maggior parte di questi effetti indesiderati presentava una gravità da lieve a moderata (grado 1 o 2). Con minore frequenza (<10% e ≥5%) si sono verificati stitichezza, diarrea, secchezza della cute, crampi muscolari, artralgia, dolore addominale, edema periferico, vomito e astenia. Anche questi effetti indesiderati presentavano una gravità da lieve a moderata, erano facilmente trattabili e generalmente non richiedevano una riduzione della dose. Il versamento pleurico e l'effusione pericardica si sono verificati in <1% dei pazienti trattati con nilotinib, l'insufficienza cardiaca congestizia in <1%. Il 3% dei pazienti ha riportato emorragie gastrointestinali.

Nel 10.4% dei pazienti, il trattamento è stato interrotto a causa di effetti indesiderati da medicamento indipendentemente dalla loro causalità.

LMC-FC e LMC-FA Ph+ con resistenza o intolleranza nei pazienti adulti

La sicurezza di nilotinib è stata studiata in 458 pazienti adulti con LMC-FC Ph+ (n=321) e LMC-FA Ph+ (n=137) con resistenza o intolleranza a trattamento precedente con imatinib con durata mediana di trattamento di 561 giorni (FC) e 264 giorni (FA) alla dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno. Nel 16% dei pazienti in fase cronica (FC) e nel 10% dei pazienti in fase accelerata (FA), il trattamento è stato interrotto a causa di effetti indesiderati da medicamento indipendentemente dalla loro causalità.

Le reazioni avverse da medicamenti ematologici comprendono mielosoppressione con trombocitopenia (31%), neutropenia (17%) e anemia (14%).

Le reazioni avverse da medicamenti non ematologici riportati con frequenza molto comune (≥10% nelle popolazioni di pazienti combinate LMC-FC e LMC-FA) erano eruzione cutanea, prurito, nausea, cefalea, stanchezza, stitichezza, diarrea, vomito e mialgia. La maggior parte di questi effetti indesiderati presenta una gravità da lieve a moderata.

Alopecia, crampi muscolari, anoressia, artralgia, dolore osseo, dolore addominale, edema periferico e astenia sono stati osservati con minore frequenza (<10% e ≥5%) e presentavano una gravità da lieve a moderata (grado 1 o 2). Il versamento pleurico e l'effusione pericardica così come complicanze legate alla ritenzione idrica si sono verificati in <1% dei pazienti trattati con Nilotinib Zentiva, indipendentemente dalla relazione di causalità. L'insufficienza cardiaca congestizia si è verificata in <1% dei pazienti. Emorragie gastrointestinali e cerebrali si sono verificate rispettivamente nell'1% e in <1% dei pazienti, indipendentemente dalla relazione di causalità.

Pazienti con LMC-FC Ph+ che non hanno raggiunto risposte molecolari maggiori o corrispondenti a una riduzione di 4.5 log durante il trattamento con imatinib e che sono passati al trattamento con nilotinib

Le reazioni avverse da medicamenti riportati da almeno il 20% dei pazienti nel gruppo trattato con nilotinib e con maggiore frequenza rispetto al gruppo trattato con imatinib erano cefalea, eruzione cutanea e prurito. Una maggiore percentuale di pazienti del gruppo trattato con nilotinib ha riportato effetti indesiderati che hanno comportato la sospensione del trattamento ed effetti indesiderati che hanno richiesto l'adeguamento/l'interruzione della dose, rispetto ai pazienti trattati con imatinib. In seguito al trattamento con nilotinib, sono stati riportati frequenti aumenti della bilirubina e delle transaminasi.

Fino alla data di cut-off dopo 48 mesi, sono stati osservati tre casi di decesso durante il trattamento (due nel braccio nilotinib e uno nel braccio imatinib). Tre pazienti sono deceduti più di 28 giorni dopo la sospensione del preparato in studio (uno nel braccio nilotinib e due nel braccio imatinib).

Intervalli QTc >450 ms sono stati osservati al giorno 8 in 4 pazienti che avevano ricevuto nilotinib. Nessun paziente ha riportato un intervallo QTc >480 ms. Aumenti dell'intervallo QTc >30 ms rispetto al basale sono stati riportati in 8 pazienti (7.9%). Nessun paziente presentava un prolungamento del QTc >60 ms nel gruppo nilotinib.

I seguenti effetti indesiderati da medicamento sono stati osservati in pazienti adulti che hanno ricevuto nilotinib alla dose raccomandata negli studi clinici. Questi studi con nilotinib fungono da base per le indicazioni approvate [classi di frequenza: «molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, < 1/10); «non comune» (≥1/1000, < 1/100); «raro» (≥1/10 000, < 1/1000); «molto raro» (< 1/10 000 e casi singoli)].

* non osservati in studi clinici

Infezioni ed infestazioni

Comune: follicolite, infezione delle vie respiratorie superiori (incluse faringite, nasofaringite, rinite).

Non comune: polmonite, bronchite, infezione da Herpes virus, candidiasi (inclusa candidiasi orale), infezioni delle vie urinarie, gastroenterite.

Molto raro: sepsi, ascessi sottocutanei, ascesso anale, infezioni delle vie respiratorie, nasofaringite, rinite, foruncoli, tinea pedis.

Non nota: riattivazione dell'epatite B.

Neoplasie, benigne, maligne e non specificate (cisti e polipi compresi)

Comune: papilloma della pelle.

Molto raro: papillomi orali, paraproteinemia, sindrome da lisi tumorale*.

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Comune: neutropenia febbrile, pancitopenia, linfopenia. Leucopenia, eosinofilia, emoglobina ridotta, fosfatasi alcalina aumentata, bilirubina ematica aumentata.

Molto raro: trombocitemia, leucocitosi.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: ipersensibilità.

Disturbi endocrini

Comune: peso corporeo ridotto o aumentato, insulina aumentata.

Non comune: ipertiroidismo, ipotiroidismo.

Molto raro: iperparatiroidismo secondario, tiroidite, troponina aumentata, insulina ematica ridotta, peptide C insulinico diminuito, ormone paratiroideo aumentato.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipofosfatemia (11.8%, inclusi valori del fosforo ematico ridotti), lipoproteina aumentata (incluse quelle a bassissima densità e ad altissima densità), colesterolo totale aumentato, ipertrigliceridemia.

Comune: squilibrio elettrolitico (incluse ipomagnesiemia, iperkaliemia, ipokaliemia, iponatremia, ipocalcemia, ipercalcemia, iperfosfatemia), diabete mellito, iperglicemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia, guadagno ponderale, appetito ridotto, creatinifosfochinasi aumentata, glucosio ematico aumentato.

Non comune: disidratazione, appetito aumentato, dislipidemia, gotta, glucosio ematico ridotto.

Molto raro: iperuricemia, ipoglicemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione, insonnia, ansia.

Molto raro: disorientamento, confusione, amnesia, disforia.

Disturbi del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (16%).

Comune: vertigine, neuropatia periferica, ipoestesia, parestesia.

Non comune: emorragia intracranica, ictus ischemico, attacco ischemico transitorio, infarto cerebrale, perdita di coscienza (inclusa sincope), emicrania, tremore, alterazione dell'attenzione, iperestesia, paralisi facciale.

Molto raro: edema cerebrale, neurite ottica, letargia, disestesia, sindrome delle gambe senza riposo.

Disturbi oculari

Comune: emorragia oculare, edema periorbitale, prurito oculare, congiuntivite, occhio secco (inclusa xeroftalmia).

Non comune: disturbi della vista, visione annebbiata, acuità visiva ridotta, edema palpebrale, fotopsia, iperemia (sclerale, congiuntivale, oculare), irritazione oculare, emorragia congiuntivale.

Molto raro: papilledema, diplopia, fotofobia, tumefazione degli occhi, blefarite, dolore oculare, corioretinopatia, congiuntivite allergica, malattia della superficie oculare.

Disturbi della funzionalità dell'orecchio e del labirinto

Comune: vertigine.

Molto raro: compromissione dell'acuità uditiva, dolore alle orecchie, tinnito.

Disturbi della funzionalità cardiaca

Comune: angina pectoris, aritmia (inclusi blocco AV, flutter cardiaco, extrasistoli, fibrillazione atriale, tachicardia, bradicardia), palpitazioni, prolungamento del QT.

Non comune: insufficienza cardiaca, infarto miocardico, malattie arteriocoronariche, soffio cardiaco, effusione pericardica, cianosi.

Molto raro: disfunzione ventricolare, pericardite, frazione di eiezione ridotta.

Disturbi della funzionalità vascolare

Comune: ipertensione, rossore.

Non comune: crisi ipertensive, arteriopatia occlusiva periferica, claudicatio intermittens, ematoma, arteriosclerosi.

Molto raro: shock emorragico, ipotensione, trombosi venosa.

Organi respiratori

Comune: dispnea, dispnea da sforzo, epistassi, tosse, disfonia.

Non comune: edema polmonare, versamento pleurico, malattia polmonare interstiziale, dolore pleurico, pleurite, dolore faringolaringeo, irritazione della gola.

Molto raro: ipertensione polmonare, respiro affannoso.

Disturbi gastrointestinali

Molto comune: nausea (25%), stitichezza (13%), vomito (13%), lipasi aumentata (11%), diarrea (12%).

Comune: pancreatite, fastidio addominale, dolore addominale alto, dispepsia, disgeusia, flatulenza.

Non comune: emorragie gastrointestinali, melena, disturbi da reflusso, stomatite, dolore esofageo, bocca secca, gastrite, ipersensibilità dentale, ulcerazione orale, amilasi aumentata.

Molto raro: perforazione di ulcera, emorragie retroperitoneali, ematemesi, ulcera gastrica, esofagite ulcerosa, subileo, enterocolite, emorroidi, ernia dello iato, sanguinamento del retto, gengivite.

Disturbi delle funzionalità epatobiliari

Molto comune: iperbilirubinemia (16%), alanina aminotransferasi aumentata (24%), aspartato aminotransferasi aumentata (12%).

Comune: disfunzione epatica, aumento della gamma-glutamiltransferasi.

Non comune: epatotossicità, epatite tossica, itterizia, globulina ridotta.

Molto raro: colestasi, epatomegalia, bilirubina non coniugata aumentata.

Disturbi delle funzionalità della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (33%), prurito (26%), alopecia (10%), cute secca (10%).

Comune: sudorazione notturna, eczema, orticaria, iperidrosi, contusione, acne, dermatite (incluse allergica, esfoliativa e acneiforme).

Non comune: eruzione esfoliativa, eruzione esantematica da farmaco, dolore cutaneo, ecchimosi, gonfiore del volto.

Molto raro: eritema multiforme, eritema nodoso, ulcera cutanea, sindrome da eritrodisestesia, petecchie, fotosensibilizzazione, vescicole, cisti cutanee, iperplasia sebacea, atrofia cutanea, alterazione del colore della cute, esfoliazione cutanea, iperpigmentazione cutanea, ipertrofia cutanea, psoriasi, ipercheratosi.

Sistema muscoloscheletrico

Molto comune: mialgia (10%).

Comune: dolore toracico muscoloscheletrico, dolore dorsale, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico, artralgia, crampi muscolari, dolore osseo, dolore al fianco, debolezza muscolare.

Non comune: rigidità muscoloscheletrica, tumefazione articolare.

Molto raro: artrite.

Disturbi delle funzionalità renali e urinarie

Comune: pollachiuria.

Non comune: disuria, sintomi da urgenza della minzione, nicturia.

Molto raro: insufficienza della funzione renale, ematuria, incontinenza urinaria, cromaturia.

Disturbi delle funzionalità dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: dolore mammario, ginecomastia, disfunzione erettile.

Molto raro: indurimento mammario, menorragia, tumefazione del capezzolo.

Disturbi sistemici

Molto comune: stanchezza (20%).

Comune: piressia, dolore toracico (incluso dolore toracico non cardiaco), dolore (inclusi dolore al collo e dolore dorsale), fastidio toracico, malessere, edema periferico.

Non comune: edema della faccia, edema degli arti inferiori, sintomi simili-influenzali, brividi, percezione di variazione della temperatura corporea (inclusi rossore, sensazione di freddo), astenia.

Molto raro: edema localizzato.

Sospensione del trattamento in pazienti affetti da LMC-FC Ph+ che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile

Dopo la sospensione della terapia con nilotinib in ambito degli sforzi per raggiungere una remissione libera da trattamento (TFR), i pazienti possono manifestare sintomi muscoloscheletrici con maggiore frequenza rispetto a prima della sospensione del trattamento, ad es. mialgia, dolore agli arti, artralgia, dolore osseo, dolore alla colonna vertebrale o dolore muscoloscheletrico.

In uno studio clinico di fase II su pazienti con LMC-FC Ph+ di nuova diagnosi (n=190), il 24.7% ha riportato sintomi muscoloscheletrici entro un anno dalla sospensione di nilotinib rispetto al 16.3% dell'anno precedente durante il trattamento con nilotinib.

In uno studio clinico di fase II su pazienti con LMC-FC Ph+ trattati con Nilotinib Zentiva, precedentemente trattati con imatinib (n=126), il 42.1% ha riportato sintomi muscoloscheletrici entro un anno dalla sospensione di nilotinib rispetto al 14.3% dell'anno precedente durante il trattamento con nilotinib.

Riattivazione dell'epatite B

In correlazione agli inibitori della tirosinchinasi BCR-ABL è state osservate riattivazioni dell'epatite B. In alcuni casi, ciò ha portato a insufficienza epatica acuta o a epatite fulminante che hanno reso necessario un trapianto di fegato o hanno causato il decesso (cfra. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza di nilotinib nei pazienti pediatrici (da 2 a <18 anni) con LMC-FC Ph+ (n=69) è stata valutata in due studi (cfra. «Proprietà/effetti»). Nei pazienti pediatrici con LMC-FC Ph+, la frequenza, la tipologia e la gravità degli effetti indesiderati erano generalmente comparabili a quelle dei pazienti adulti. Le eccezioni comprendono risultati di laboratorio anomali come iperbilirubinemia (grado 3/4: 13.0%) e aumento delle transaminasi (AST grado 3/4: 1.4%, ALT grado 3/4: 8.7%) e sono state riportate con maggiore frequenza rispetto ai pazienti adulti. I livelli di bilirubina e transaminasi epatiche devono essere monitorati durante il trattamento (cfra. «Posologia/impiego»).

Ritardo della crescita nei pazienti pediatrici

In uno studio pediatrico di fase II (n=58) con un'esposizione mediana di 51.9 mesi in pazienti di nuova diagnosi e 59.9 mesi in pazienti resistenti a imatinib/dasatinib o pazienti LMC-FC Ph+ intolleranti a imatinib, è stato osservato un ritardo della crescita (incrocio di almeno due linee percentili principali rispetto al basale) in 8 pazienti (13.8%): 5 pazienti (8.6%) con incrocio di due linee percentili principali rispetto al basale e 3 pazienti (5.2%) con incrocio di tre linee percentili principali rispetto al basale (percentili principali: 95°, 90°, 75°, 50°, 10° e 5° percentile). In 3 pazienti (5.2%) sono stati riportati effetti indesiderati da medicamento, di intensità lieve (grado 1) e moderata (grado 2) correlati alla crescita e a un rallentamento della crescita in altezza, di cui per 2 pazienti adolescenti con ritardo della crescita e deficit dell'ormone della crescita con altezza al di sotto dell'intervallo normale negli altri pazienti (fascia di età: bambino). Non sono stati osservati effetti negativi sull'età ossea o sui biomarcatori ossei e non è stata osservata pubertà ritardata; si raccomanda un attento monitoraggio della crescita dei pazienti pediatrici trattati con nilotinib (cfra. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

Sono stati riportati casi isolati di sovradosaggio da nilotinib con assunzione di un numero non specificato di capsule di nilotinib in combinazione con alcol e altre droghe. Tali eventi includevano neutropenia, vomito e stordimento. Non sono state riportate alterazioni dell'ECG né epatotossicità. Infine, si è verificata una ripresa. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato e deve essere garantito un trattamento di supporto adeguato.

Proprietà/effetti

Codice ATC

L01XE08

Meccanismo d'azione

Nilotinib si lega selettivamente e con elevata affinità al sito di legame ATP della chinasi BCR-ABL, inibendo la proliferazione cellulare di entrambe le linee cellulari e delle cellule leucemiche primarie LMC Ph+ e prolungando il tempo di sopravvivenza nei modelli animali murini con LMC.

Farmacodinamica

Nilotinib è attivo contro le forme mutanti di BCR-ABL resistenti a imatinib. Nilotinib inibisce inoltre le chinasi PDGFR, c-Kit, CSF-1R e DDR a dosi terapeutiche.

Efficacia clinica

LMC-FC Ph+ di nuova diagnosi

Uno studio di fase III in aperto, multicentrico, randomizzato ha valutato l'efficacia di nilotinib rispetto a imatinib in pazienti adulti con LMC-FC Ph+ di nuova diagnosi confermata citogeneticamente. I pazienti sono stati stratificati secondo la scala di rischio Sokal al momento della diagnosi. In totale, 846 pazienti sono stati stratificati in tre gruppi di trattamento: 283 pazienti nel gruppo con imatinib 400 mg una volta al giorno, 282 pazienti nel gruppo con nilotinib 300 mg due volte al giorno, 281 pazienti nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno. Le dichiarazioni sull'efficacia si basano su un totale di 565 pazienti (283 pazienti nel gruppo con imatinib 400 mg una volta al giorno e 282 pazienti nel gruppo con nilotinib 300 mg due volte al giorno).

L'analisi primaria dei dati è stata condotta quando tutti i pazienti erano stati trattati per 12 mesi o avevano interrotto il trattamento prematuramente. Le analisi seguenti corrispondono ai dati al momento in cui i pazienti avevano completato 24, 36, 48 e 60 mesi di trattamento (o avevano interrotto il trattamento anticipatamente). La durata mediana del trattamento in entrambi i gruppi di trattamento era di circa 60 mesi. La mediana del livello di dosaggio effettivo era di 400 mg/die nel gruppo con imatinib una volta al giorno e di 593 mg/die nel gruppo con nilotinib 300 mg due volte al giorno.

L'endpoint di efficacia primario era la risposta molecolare maggiore (MMR=Major Molecular Response) 12 mesi dopo l'inizio del trattamento. La MMR è stata definita come ≤0.1% BCR-ABL/ABL% secondo la scala internazionale, misurata mediante RQ-PCR che corrisponde alla riduzione di ≥3 log del trascritto di BCR-ABL rispetto al basale standardizzato. Il tasso di MMR a 12 mesi era superiore per il gruppo con nilotinib 300 mg due volte al giorno rispetto al gruppo con imatinib 400 mg una volta al giorno in maniera statisticamente significativa (44.3% vs 22.3%, p<0.0001).

Un'analisi effettuata dopo un periodo di trattamento di 48 e 60 mesi ha confermato il successo positivo del trattamento con nilotinib (Tabella 2). La percentuale di pazienti, che avevano raggiunto un valore di BCR-ABL pari a 0.01% (riduzione di 4 livelli log) e 0.0032% (riduzione di 4.5 livelli log) a 12 mesi, era per nilotinib 300 mg due volte al giorno (11.7% e 4.3%, rispettivamente) superiore rispetto a imatinib 400 mg una volta al giorno (3.9% e 0.4%, rispettivamente). La percentuale di pazienti che hanno raggiunto questi tassi di risposta a 60 mesi era maggiore in entrambi i gruppi con nilotinib (riduzione di 4 log/4.5 log: 47.9%/32.3% e 43.4%/29.5%, rispettivamente), rispetto al gruppo con imatinib (31.1%/19.8%).

Inoltre, i diversi tassi di MMR (inclusi i pazienti che hanno raggiunto una MMR prima del o al momento predefinito come responder) in diversi momenti predefiniti sono riportati nella Tabella 2. La percentuale di pazienti che ha mostrato un'incidenza cumulativa della risposta molecolare ≤0.01% e ≤0.0032% secondo la scala internazionale in diversi momenti predefiniti è riportata nella Tabella 2. L'incidenza cumulativa della risposta molecolare corrisponde alla riduzione dei livelli log dei trascritti di BCR-ABL ≥4 e rispettivamente ≥4.5 rispetto al basale standardizzato.

Tabella 2: Efficacia (MMR e CcyR**) di Nilotinib Zentiva rispetto all'assunzione di imatinib nella LMC-FC Ph+

* Valore p basato su test CMH per tasso di risposta (vs imatinib 400 mg una volta al giorno), valore p<0.0001.

** La remissione citogenetica completa (CCyR) è stata definita come 0% di metafasi Ph+ a livello del midollo osseo sulla base di un minimo di 20 metafasi valutate.

*** Inclusi i pazienti che avevano raggiunto una MMR come responder a questo momento predefinito o precedentemente

**** Valore p basato su test CMH per tasso di risposta (vs imatinib 400 mg una volta al giorno), valore p<0.0018.

¹ Sono stati inclusi solo i pazienti responder in MMR in un momento predefinito specifico. 199 di tutti i pazienti (35.2%) non sono stati valutati per MMR a 36 mesi, a causa della mancanza di test PCR (n=17), trascritti atipici al momento zero (n=7) o interruzione del monitoraggio molecolare prima del termine di 36 mesi (n=175).

Per tutti i gruppi di rischio Sokal, i tassi di risposta MMR per il gruppo con nilotinib (300 mg due volte al giorno) erano superiori rispetto al gruppo con imatinib (400 mg una volta al giorno).

Secondo un'analisi retrospettiva, il 91% (234/258) dei pazienti trattati con nilotinib 300 mg due volte al giorno aveva raggiunto livelli di BCR-ABL ≤10% dopo 3 mesi di trattamento, rispetto al 67% (176/264) dei pazienti trattati con imatinib 400 mg una volta al giorno. I pazienti con livelli di BCR ABL ≤10% a 3 mesi di trattamento mostrano una sopravvivenza globale a 60 mesi maggiore rispetto ai pazienti che non avevano raggiunto tale risposta molecolare (97% vs 82% (p=0.0116).

In base alle stime di Kaplan-Meier, le percentuali di pazienti che hanno ottenuto una MMR e hanno mantenuto la risposta a 60 mesi, erano pari al 93.4% nel gruppo con nilotinib 300 mg due volte al giorno e all'89.1% nel gruppo con imatinib 400 mg una volta al giorno.

Durante il trattamento, è stata osservata progressione alla fase accelerata (FA) o alla crisi blastica (CB) fino al momento predefinito delle analisi a 24 mesi in 2 pazienti (0.7%) del gruppo con nilotinib 300 mg due volte al giorno e in 12 pazienti (4.2%) del gruppo con imatinib 400 mg una volta al giorno. Non è stata riportata alcuna progressione alla FA/CB dall'analisi di 2 anni. Il momento fino alla progressione alla FA o CB del gruppo con nilotinib 300 mg due volte al giorno era significativamente superiore rispetto al gruppo con imatinib 400 mg una volta al giorno. I tassi stimati dei pazienti, che non avevano avuto alcuna progressione alla fase accelerata o alla crisi blastica a 60 mesi, erano pari al 98.7% e al 93.2% per nilotinib 300 mg due volte al giorno e imatinib 400 mg una volta al giorno. (HR=0.1626 e p=0.0009 tra nilotinib 300 mg due volte al giorno e imatinib, HR=0.2848 e p=0.0085 tra nilotinib 400 mg e imatinib.)

Passaggio al trattamento con nilotinib in pazienti con LMC-FC Ph+ che non hanno raggiunto risposte molecolari maggiori o corrispondenti a una riduzione di 4.5 log durante il trattamento con imatinib

In uno studio di fase III in aperto e randomizzato, sono stati arruolati 207 pazienti adulti con LMC-FC Ph+ che ricevevano un trattamento con imatinib da almeno 2 anni, randomizzati con rapporto 1:1, per ricevere nilotinib 400 mg due volte al giorno (n=104) oppure per proseguire il trattamento con imatinib alla stessa dose che ricevevano prima della randomizzazione (n=103). La randomizzazione è stata stratificata in base alla durata del precedente trattamento con imatinib e alla durata della precedente somministrazione di interferone. La durata mediana del trattamento randomizzato alla data di cut-off era di 47.2 mesi nel braccio con nilotinib e di 37.0 e 26.7 mesi rispettivamente nelle coorti di dose da 400 mg e 600 mg del braccio di imatinib.

La mediana del livello di dosaggio effettivo era di 775.7 mg/die nel braccio di trattamento con nilotinib e di 400 mg/die e 600 mg/die, rispettivamente, nelle due coorti di dose del braccio di trattamento con imatinib.

L'endpoint primario, il tasso della migliore risposta molecolare completa cumulativa confermata (Complete Molecular Response, CMR) durante i primi 12 mesi, era del 12.5% nel braccio nilotinib e del 5.8% nel braccio imatinib. L'endpoint primario non ha raggiunto alcuna rilevanza statistica all'inizio del periodo di 12 mesi.

Su 101 pazienti trattati con nilotinib e su 100 pazienti trattati con imatinib che non presentavano CMR al basale, il 44.6% dei pazienti trattati con nilotinib e il 20.0% dei pazienti trattati con imatinib hanno raggiunto la CMR dopo 48 mesi. Su 98 pazienti trattati con nilotinib e su 96 pazienti trattati con imatinib, che non presentavano MR 4.5 al basale, il 52.0% e il 28,1%, rispettivamente, hanno raggiunto una MR 4.5 entro il mese 48.

LMC-FC e LMC-FA Ph+ in seguito a resistenza o intolleranza

L'esperienza fino a oggi si riferisce a uno studio di fase II in aperto, non controllato, in cui è stata esaminata l'efficacia di nilotinib in caso di LMC e resistenza o intolleranza a imatinib nei pazienti adulti (in bracci di studio separati per la fase cronica e la fase accelerata).

Nilotinib è stato assunto continuativamente per 561 (FC) e 264 (FA) giorni (mediana). La dose era di 400 mg due volte al giorno ed è stato consentito un aumento della dose a 600 mg due volte al giorno. La popolazione di pazienti era la seguente:

* La resistenza a imatinib si verificava quando non era presente alcuna risposta ematologica completa (CHR) (a 3 mesi), alcuna risposta citogenetica (a 6 mesi), alcuna risposta citogenetica maggiore (a 12 mesi) o in presenza di progressione della malattia a seguito di precedente risposta citogenetica o ematologica oppure in caso di mutazione resistente della chinasi BCR-ABL.

** L'intolleranza a imatinib si verificava in pazienti che avevano interrotto il trattamento con imatinib a causa di effetti indesiderati e che non presentavano una risposta citogenetica maggiore al momento dell'arruolamento nello studio.

*** Per un paziente non sono disponibili informazioni relative alla resistenza o all'intolleranza a imatinib.

La maggior parte di questi pazienti con resistenza o intolleranza a imatinib aveva già una lunga anamnesi di LMC. La mediana della precedente dose più alta di imatinib era di 600 mg/die per i pazienti in FC e FA. La precedente dose più alta di imatinib ha superato i 600 mg/die nel 74% di tutti i pazienti, mentre il 40% dei pazienti aveva ricevuto dosi di imatinib superiori a 800 mg/die.

Risposta alla terapia con nilotinib in pazienti con LMC-FC

L'endpoint primario nei pazienti in FC era la risposta citogenetica maggiore (MCyR: Major Cytogenetic Response), definita come l'eliminazione (CCyR: Complete Cytogenetic Response) o la riduzione significativa > 35% delle metafasi Ph+ (risposta citogenetica parziale) delle cellule ematopoietiche Ph+. La risposta ematologica completa (CHR: Complete Haematological Response) nei pazienti in FC è stata considerata come endpoint secondario.

Il tasso di MCyR era del 59% in 321 pazienti in FC. Inoltre, la maggior parte dei pazienti responder raggiungeva la MCyR entro 3 mesi (mediana: 2.8 mesi) dall'inizio della terapia con nilotinib. Nel 77% dei pazienti che raggiungevano una MCyR, la risposta era mantenuta a 24 mesi. La durata mediana della MCyR non era ancora stata raggiunta.

Il 44% dei pazienti ha raggiunto una CCyR mentre l'84% dei pazienti ha mantenuto la risposta a 24 mesi. La durata mediana per raggiungere una CCyR era pari a poco più di 3 mesi (mediana 3.3 mesi). La durata mediana della CCyR non era ancora stata raggiunta.

I pazienti con una CHR (Complete Haematological Response) hanno raggiunto la MCyR più rapidamente (1.4 mesi vs 2.8 mesi). La sopravvivenza globale stimata su 24 mesi in pazienti con LMC-FC era dell'87%.

Risposta alla terapia con nilotinib in pazienti con LMC-FA

L'endpoint primario nei pazienti con FA era la risposta ematologica totale confermata (HR: Haematological Response), definita come la remissione ematologica completa, nessun segno di leucemia o il ritorno alla fase cronica. La percentuale di HR totale confermata per i pazienti in FA è del 55%. La maggior parte di tali pazienti ha raggiunto una HR con Nilotinib più rapidamente (mediana 1.0 mese) e in modo persistente (la mediana della HR confermata era di 21.5 mesi).

La MCyR era del 32% e il 66% dei pazienti che avevano raggiunto una MCyR ha mantenuto la risposta a 24 mesi. La durata mediana della MCyR non era stata raggiunta.

La sopravvivenza globale stimata su 24 mesi in pazienti con LMC-FA era del 70%.

Nilotinib ha mostrato efficacia in pazienti con mutazioni BCR-ABL, a eccezione della T315I, nonché in pazienti con altri meccanismi di resistenza indipendenti dalle mutazioni BCR-ABL.

Pazienti pediatrici con LMC-FC Ph+ di nuova diagnosi o LMC-FC Ph+ resistente o intollerante

La sicurezza e l'efficacia di nilotinib in pazienti pediatrici con LMC-FC Ph+ sono state valutate in due studi. Complessivamente, 69 pazienti pediatrici (da 2 a <18 anni), con LMC-FC Ph+ di nuova diagnosi (n=25) o LMC-FC Ph+ resistente o intollerante a imatinib/dasatinib (n=44), hanno ricevuto un trattamento con nilotinib alla dose di 230 mg/m² due volte al giorno, arrotondata alla dose successiva da 50 mg (fino a una dose singola massima da 400 mg).

Nell'intera popolazione di pazienti con LMC, la mediana dell'intensità della dose effettiva è stata di 435.5 mg/m²/die (intervallo: 149–517 mg/m²/die) mentre la mediana dell'intensità della dose relativa è stata del 94.7% (intervallo: 32–112%). 40 pazienti (58.0%) presentavano un'intensità della dose relativa superiore al 90%. Il tempo mediano di trattamento con nilotinib era di 13.8 mesi (intervallo: 0.7–30.9 mesi).

Nei pazienti con LMC resistente o intollerante, la risposta molecolare maggiore (MMR, BCR-ABL/ABL ≤0.1% IS) è stata raggiunta dal 40.9% (IC 95%: 26.3; 56.8) a 12 cicli e con 18 pazienti in MMR. Nei pazienti con LMC di nuova diagnosi, il tasso di MMR era del 60.0% (IC 95%: 38.7; 78.9) a 12 cicli e con 15 pazienti in MMR. Nei pazienti con LMC resistente o intollerante, il tasso cumulativo di MMR al ciclo 12 era del 47.7%. Nei pazienti con LMC di nuova diagnosi, il tasso cumulativo di MMR al ciclo 12 era del 64.0%.

Tra i 21 pazienti con LMC resistente e intollerante, che hanno ottenuto una MMR in un qualsiasi momento del trattamento, il tempo mediano fino alla prima MMR era di 2.76 mesi (IC 95%: 0.03; 5.55). Nei 17 pazienti con LMC di nuova diagnosi con una MMR, il tempo mediano fino alla prima MMR era di 5.55 mesi (IC 95%: 5.52; 5.75).

Tra i pazienti con LMC resistente o intollerante, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto livelli di BCR-ABL/ABL ≤0.01% secondo la scala IS (MR 4.0) alla data di cut-off era dell'11.4%, mentre il 4.5% dei pazienti ha raggiunto livelli di BCR-ABL/ABL ≤0.0032% secondo la scala IS (MR 4.5). Tra i pazienti di nuova diagnosi, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una MR 4.0 era pari al 32%, mentre il 28% ha raggiunto una MR 4.5.

Durante il trattamento, non è stata confermata alcuna perdita della MMR in nessuno dei 21 pazienti con LMC resistente o intollerante. Fra i 17 pazienti con LMC di nuova diagnosi in MMR, un paziente ha riportato una perdita confermata della MMR (paziente con perdita CHR a causa dell'aumento della conta dei basofili), senza tuttavia presentare progressione a FA/CB.

In un paziente con LMC resistente o intollerante, è stata osservata progressione a FA/CB dopo 10 mesi di trattamento.

Durante il trattamento non sono stati riportati decessi in nessuno dei due studi. In totale, si sono verificati quattro decessi di pazienti durante il periodo di follow-up di sopravvivenza dello studio. Nella coorte LMC-FC Ph+ resistente/intollerante a imatinib/dasatinib è deceduto un paziente causa l'indicazione dello studio. Nella coorte LMC-FC Ph+ di nuova diagnosi sono deceduti tre pazienti (uno a causa dell'indicazione dello studio, uno per insufficienza respiratoria e uno per malattia linfoproliferativa post-trapianto).

Sospensione del trattamento in pazienti affetti da LMC-FC Ph+ di nuova diagnosi che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile

In uno studio a braccio singolo, multicentrico, in aperto, 215 pazienti adulti con LMC-FC Ph+, trattati in prima linea per ≥2 anni con nilotinib e che avevano raggiunto la MR 4.5 (misurata tramite il test MolecularMD MRDx™ BCR-ABL), sono stati arruolati per proseguire il trattamento con nilotinib per altre 52 settimane (fase di consolidamento con nilotinib). Di questi 215 pazienti, 190 (88.4%) sono passati alla fase di «remissione libera da trattamento» (treatment-free remission, TFR), dopo aver raggiunto una risposta molecolare profonda stabile nella fase di consolidamento, definita secondo i criteri seguenti:

·le ultime 4 valutazioni trimestrali (effettuate ogni 12 settimane) hanno mostrato almeno una MR 4 [BCR-ABL/ABL ≤0.01% in base alla scala internazionale (IS)] e sono rimaste stabili per 1 anno;

·l'ultima valutazione era MR 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0.0032% IS);

·è stato effettuato un massimo di due valutazioni comprese tra MR 4 e MR 4.5 (0.0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤0.01% IS).

I livelli di BCR-ABL sono stati monitorati ogni 4 settimane durante le prime 48 settimane della fase TFR. La frequenza di monitoraggio è stata aumentata a 2 settimane in seguito alla perdita della MR 4.0. Il monitoraggio ogni due settimane si è concluso in uno dei seguenti momenti prestabiliti:

·perdita della MMR con la necessità di riprendere il trattamento con nilotinib

·i livelli di BCR-ABL tornano in un range di valori compreso tra MR 4.0 e MR 4.5

·i livelli di BCR-ABL rimangono inferiori alla MMR per 4 misurazioni consecutive (8 settimane dalla perdita iniziale della MR 4.0)

Ciascun paziente con perdita della MMR nella fase TFR ha ripreso il trattamento con Nilotinib alla dose di 300 mg due volte al giorno oppure, se necessario dal punto di vista della tollerabilità, alla dose ridotta di 400 mg una volta al giorno entro 5 settimane dal prelievo di sangue che ha evidenziato la perdita della MMR. I pazienti che necessitano di riprendere il trattamento con Nilotinib sono stati monitorati per i livelli di BCL-ABL ogni 4 settimane per le prime 24 settimane e successivamente ogni 12 settimane in caso di pazienti che raggiungevano nuovamente la MMR.

L'endpoint primario era la percentuale di pazienti che presentavano una MMR dopo 48 settimane dall'inizio della fase TFR (considerando come non-responder ogni paziente che necessitava di riprendere il trattamento). Dei 190 pazienti ammessi alla fase TFR, 98 [51.6% (IC 95%: 44.2; 58.9)] presentavano una MMR a 48 settimane in TFR.

88 pazienti (46.3%) hanno interrotto la fase TFR a causa della perdita della MMR, mentre 1 (0.5%), 1 (0.5%) e 3 pazienti (1.6%) rispettivamente a seguito di morte per causa non nota, decisione del medico e decisione del partecipante stesso. Degli 88 pazienti che hanno interrotto la fase TFR a causa della perdita della MMR, 86 hanno ripreso il trattamento con Nilotinib mentre 2 hanno abbandonato definitivamente lo studio.

Degli 86 pazienti che hanno ripreso il trattamento a causa della perdita della MMR nella fase TFR, 85 (98.8%) hanno ottenuto nuovamente la MMR (un paziente ha abbandonato definitivamente lo studio di sua iniziativa) e 76 (88.4%) hanno ottenuto nuovamente la MR 4.5 alla data di cut-off.

Il tempo mediano in base alla stima di Kaplan-Meier (KM) durante il trattamento con Nilotinib Zentiva, per ottenere nuovamente una MMR e una MR 4.5, era rispettivamente di 7.9 settimane (IC 95%: 5.1, 8.0) e 13.1 settimane (IC 95%: 12.3; 15.7). Il tasso di MMR a 24 settimane dalla ripresa, valutato secondo le stime di KM, era pari al 98.8% (IC 95%: 94.2; 99.9). Il tasso di MR 4.5 a 24 settimane dalla ripresa, valutato secondo le stime di KM, era pari al 90.9% (IC 95%: 83.2; 96.0).

Dei 190 pazienti nella fase TFR, 99 (52.1%) non hanno riportato eventi che avrebbero comportato una ripresa del trattamento entro o alla data di cut-off a 48 mesi (Treatment-free Survival, TFS). Tali pazienti sono stati censurati alla data della loro ultima valutazione prima della data di cut-off. Fra gli altri 91 pazienti è stato riportato un evento di TFS. In 70 di questi 91 pazienti, che non presentavano più una risposta molecolare maggiore (MMR), ciò si è verificato nelle prime 24 settimane della fase TFR. La stima di KM della TFS mediana non era stata ancora raggiunta.

Sospensione del trattamento in pazienti affetti da LMC-FC Ph+ che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile durante il trattamento con nilotinib in seguito a trattamento precedente con imatinib

In uno studio a braccio singolo, multicentrico, in aperto, sono stati arruolati 163 pazienti adulti con LMC-FC Ph+ che assumevano inibitori della tirosinchinasi (TKI) da ≥3 anni (imatinib come terapia TKI iniziale da più di 4 settimane senza MR 4.5 documentata con imatinib al momento del passaggio a nilotinib, quindi da almeno 2 anni in seguito al passaggio a nilotinib) e durante il trattamento con nilotinib hanno raggiunto una MR 4.5 (misurata tramite il test MolecularMD MRDx™ BCR-ABL), per proseguire il trattamento con nilotinib per altre 52 settimane (fase di consolidamento con nilotinib). Di questi 163 pazienti, 126 (il 77.3%) sono passati alla fase TFR, dopo aver raggiunto una risposta molecolare profonda stabile nella fase di consolidamento, definita secondo il criterio seguente:

·le ultime 4 valutazioni trimestrali (effettuate ogni 12 settimane) non hanno mostrato alcuna perdita confermata della MR 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0.0032% IS) durante 1 anno.

Nei pazienti che erano passati alla fase TFR ma che presentavano due misurazioni consecutive con BCR-ABL/ABL >0.01% IS, ciò è stato considerato come una perdita confermata della MR 4.0 che ha comportato una ripresa del trattamento con nilotinib.I pazienti con perdita di MMR nella fase TFR hanno immediatamente ripreso il trattamento con nilotinib senza conferma. In tutti i pazienti che hanno ripreso la terapia con nilotinib, i livelli del trascritto di BCR-ABL sono stati monitorati ogni 4 settimane per le prime 24 settimane e successivamente ogni 12 settimane.

L'endpoint primario è stato definito come la percentuale di pazienti senza perdita di MR 4.0 o MMR entro 48 settimane dalla sospensione della terapia con nilotinib. Dei 126 pazienti, che erano stati ammessi alla fase TFR, 73 [57.9% (IC 95%: 48.8; 66.7)] non presentavano alcuna perdita della MMR, alcuna perdita confermata della MR 4.0 e alcuna ripresa della terapia con Nilotinib entro 48 settimane dall'inizio della fase TFR.

Dei 53 pazienti che hanno interrotto la fase TFR a causa della perdita confermata della MR 4.0 o della perdita della MMR, 51 hanno ripreso la terapia con nilotinib mentre 2 hanno abbandonato definitivamente lo studio. Dei 51 pazienti che hanno ripreso il trattamento con nilotinib a causa della perdita confermata della MR 4.0 o della perdita della MMR nella fase TFR, 48 (94.1%) hanno ottenuto nuovamente la MR 4.0. 3 pazienti (5.9%) non hanno ottenuto nuovamente la MR 4.0. 47 pazienti (92.2%) hanno ottenuto nuovamente la MR 4.5; 4 pazienti (7.8%) non hanno ottenuto nuovamente la MR 4.5 alla data di cut-off.

Il tempo mediano in base alla stima di Kaplan-Meier (KM) durante il trattamento con nilotinib, per ottenere nuovamente una MR 4.0 e una MR 4.5, era rispettivamente di 12.0 settimane (IC 95%: 8.3, 12.7) e 13.1 settimane (IC 95%: 12.4, 16.1). Il tasso di MR 4.0 a 48 settimane dalla ripresa, valutato secondo le stime di KM, era pari al 100% (IC 95%: non stimato). Il tasso di MR 4.5 a 48 settimane dalla ripresa, valutato secondo le stime di KM, era pari al 94.8% (IC 95%: 85.1, 99.0).

Dei 126 pazienti nella fase TFR, 74 pazienti (58.7%) non hanno riportato eventi che avrebbero comportato una ripresa del trattamento entro o alla data di cut-off a 48 mesi (Treatment-free Survival, TFS). Tali pazienti sono stati censurati alla data della loro ultima valutazione prima della data di cut-off. Gli altri 52 pazienti hanno riportato un evento TFS (18 pazienti presentavano una perdita confermata della MR 4.0 e 34 pazienti hanno perso la MMR). In 49 di questi 52 pazienti, che non presentavano più una risposta molecolare maggiore (MMR) o che avevano avuto una perdita confermata della MR 4.0, ciò si è verificato nelle prime 24 settimane della fase TFR. La stima di KM della TFS mediana non era stata ancora raggiunta.

Farmacocinetica

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta non è nota. Se si calcola la biodisponibilità di una dose orale di nilotinib marcato al C¹⁴ utilizzando la radioattività escreta per via fecale, il risultato è un valore pari a circa il 30%. Rispetto a una soluzione orale (pH 1.2–1.3), la biodisponibilità relativa delle capsule di nilotinib è di circa il 50%. La T_max è di 3 ore. Quando nilotinib viene somministrato con il cibo, la C_max e l'AUC aumentano, rispettivamente, del 112% e dell'82% rispetto allo stato di digiuno. La somministrazione di nilotinib 30 minuti e 2 ore dopo l'assunzione di cibo ha aumentato la biodisponibilità di nilotinib del 29% e del 15%, rispettivamente. L'assorbimento di nilotinib è saturabile. Nei pazienti con gastrectomia totale o parziale, l'assorbimento di nilotinib (biodisponibilità relativa) potrebbe essere ridotto di circa il 48% e il 22%, rispettivamente. La somministrazione di dosi singole da 400 mg di nilotinib sotto forma di due capsule da 200 mg, con il contenuto di ciascuna capsula disperso in un cucchiaino di purea di mela, si è dimostrata bioequivalente alla somministrazione di una singola dose sotto forma di due capsule intatte da 200 mg.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche di nilotinib (all'albumina e alla alfa-1 glicoproteina acida) è di circa il 98%. Il rapporto sangue/plasma di nilotinib è 0.68. Il volume di distribuzione stimato è di 174 l. Non sono stati condotti studi sul passaggio nel liquido cerebrospinale.

Metabolismo

Nilotinib viene metabolizzato nel fegato. Le principali vie metaboliche sono la demetilazione e l'idrossilazione tramite CYP3A4. Con l'87.5%, nilotinib è la principale sostanza circolante nel siero. Nessuno dei metaboliti contribuisce in modo significativo all'attività farmacologica di nilotinib.

Eliminazione

In seguito alla somministrazione di una singola dose di nilotinib radiomarcato in volontari sani, più del 90% della dose è stato escreto principalmente nelle feci entro 7 giorni. La percentuale di principio attivo immodificato era del 68.5%, l'escrezione sotto forma di metaboliti era del 21.4%. L'escrezione nelle urine corrisponde al 4.5% della dose (sotto forma di glucuronidi). L'emivita di eliminazione, derivata dalla farmacocinetica con dosi giornaliere multiple, è di circa 17 ore.

Non linearità

La farmacocinetica di nilotinib non è proporzionale alla dose. Lo steady state viene generalmente raggiunto entro il giorno 8. L'aumento dell'esposizione sierica di nilotinib tra la prima dose e lo steady state è di circa 2 volte alla posologia di 1 volta al giorno e 3.8 volte alla posologia di 2 volte al giorno. L'esposizione sistemica (AUC) allo steady state di nilotinib è stata superiore di circa il 13.4% con la posologia di 400 mg due volte al giorno rispetto alla posologia di 300 mg due volte al giorno. Le concentrazioni medie a valle e di picco a 12 mesi erano rispettivamente superiori di circa il 15.7% e il 14.8% con la posologia di 400 mg due volte al giorno rispetto alla posologia di 300 mg due volte al giorno.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave, la somministrazione di una singola dose da 200 mg di nilotinib ha determinato un'AUC maggiore rispettivamente del 35%, del 35% e del 19% in confronto ai pazienti con normale funzionalità epatica. La C_max stimata allo steady state di nilotinib ha mostrato un aumento del 29%, del 18% e del 22%, rispettivamente.

Popolazione pediatrica

In seguito alla somministrazione di nilotinib in pazienti pediatrici alla dose di 230 mg/m² due volte al giorno, arrotondata alla dose successiva da 50 mg (fino a una dose singola massima da 400 mg), l'esposizione allo steady state e la clearance di nilotinib normalizzata in base alla superficie corporea erano simili (differenza inferiore al fattore 2) a quella dei pazienti adulti con una dose da 400 mg due volte al giorno. L'esposizione farmacocinetica a nilotinib dopo somministrazioni singole o multiple sembra essere simile nei pazienti pediatrici con età da 2 a <10 anni e da ≥10 a <18 anni.

Dati preclinici

Nilotinib non ha mostrato effetti sul SNC o sulle funzioni respiratorie. Studi sulla sicurezza cardiaca in vitro su cuori di coniglio isolati hanno mostrato un segnale preclinico di prolungamento del QT (IC₅₀: 0.13 µM o 68.8 ng/ml, corrispondenti a 0.03 volte la C_max dopo somministrazioni ripetute di 800 mg/die nell'uomo). Un terzo di questi studi ha mostrato una diminuzione della velocità di perfusione coronarica a partire da concentrazioni ≥265 ng/ml. Oltre a un prolungamento della durata del potenziale d'azione, alle variazioni nel corso del potenziale d'azione (triangolarizzazione) e alla fibrillazione ventricolare in uno dei sei cuori esaminati a concentrazioni ≥3 µM, (1588 ng/ml, corrispondenti a 0.8 volte la C_max dopo somministrazioni ripetute di 800 mg/die nell'uomo), non sono state osservate variazioni significative di altri parametri elettrofisiologici. Il livello senza effetto osservabile (no-observed-effect level) è stato rilevato con 0.3 µM (158.8 ng/ml). Fino a una concentrazione di 0.5 µM (264.75 ng/ml), nilotinib non ha causato variazioni significative nel potenziale d'azione indicanti un effetto proaritmico. Ciò vale anche per l'attività ectopica o il processo di ripolarizzazione ventricolare.

In ulteriori studi in vitro, concentrazioni terapeuticamente rilevanti di 1-10 µg/ml di nilotinib hanno portato ad un'attivazione piastrinica moderata ma significativa. I biomarcatori per la coagulazione del sangue e la fibrinolisi non sono stati modificati. Nelle arterie sottocutanee umane, nilotinib [1-10 µM (da 529.5 a 5295 ng/ml)] ha prodotto un debole effetto contrattile. Ciò non ha mostrato una chiara curva dose-risposta nelle arterie coronarie.

La rilevanza clinica delle variazioni osservate negli studi in vitro non è chiara.

Tuttavia, non sono stati riscontrati effetti sull'ECG nei cani con un periodo di trattamento fino a 4 settimane o nelle scimmie con un periodo di trattamento fino a 39 settimane. Allo stesso modo, non sono stati riscontrati effetti sull'elettrofisiologia cardiaca in uno studio specifico di telemetria nei cani. Inoltre, negli studi di tossicità a dose ripetuta non sono state osservate alterazioni istopatologiche nel cuore di ratti, cani o scimmie (con durate di trattamento rispettivamente di 2 anni, 4 settimane e 39 settimane).

In topi e ratti trattati per 13–26 settimane sono state osservate lievi alterazioni epatiche reversibili, inclusi livelli elevati di colesterolo. Studi di tossicità per somministrazione ripetuta nei cani (fino a 4 settimane) e nelle scimmie (fino a 9 mesi) hanno dimostrato che il fegato è l'organo bersaglio primario per nilotinib. Le alterazioni chimico-cliniche osservate (aumento dei valori enzimatici e dei livelli di colesterolo) erano completamente reversibili dopo un periodo di recupero di 4 settimane. Le variazioni istopatologiche (iperplasia/ipertrofia delle cellule sinusoidali e del dotto biliare, delle cellule di Kupffer e fibrosi periportale) hanno mostrato una tendenza alla reversibilità. L'esposizione sistemica alla dose più bassa che causa alterazioni epatiche negli animali (30 mg/kg/die; AUC 10.7 μg/ml*h), era inferiore all'esposizione raggiunta nell'uomo in seguito a somministrazione ripetuta di 800 mg di nilotinib al giorno.

Gli studi di genotossicità con sistemi batterici in vitro e sistemi di mammiferi in vitro e in vivo, con e senza attivazione metabolica, non hanno rilevato alcuna evidenza di potenziale mutageno di nilotinib.

Nello studio di cancerogenicità di due anni con somministrazione orale giornaliera fino a 40 mg/kg/die nei ratti, l'organo bersaglio delle lesioni non neoplastiche è stato l'utero (dilatazione, vasodilatazione, iperplasia delle cellule endoteliali, infiammazione e/o iperplasia epiteliale). Tali effetti sono stati osservati dopo uno o due anni nelle femmine di animali trattate a dosi ≥5 (AUC 6.6 μg/ml*h), ≥15 (AUC 32 μg/ml*h) e ≥40 mg/kg/die (AUC 113 μg/ml*h). L'eritrocitosi/eritrofagocitosi non neoplastica è stata rilevata nei linfonodi mesenterici di animali maschi e femmine alla dose di 40 mg/kg/die (AUC 90.6 μg/ml*h).

Durante la somministrazione di nilotinib fino a 40 mg/kg/die, non sono state rilevate prove di cancerogenicità nello studio di cancerogenicità di due anni nel ratto. Le esposizioni sistemiche (AUC allo steady state) alla dose massima corrispondevano a circa 2–3 volte l'esposizione a nilotinib nell'uomo (dose giornaliera di 800 mg/die).

Nel corso dello studio di cancerogenicità da 26 settimane condotto su topi Tg-rasH2, in cui nilotinib è stato somministrato a dosi da 30, 100 e 300 mg/kg/die, sono stati rilevati casi di papilloma/carcinoma alla dose di 300 mg/kg, il che corrisponde a circa 30–40 volte (sulla base dell'AUC) l'esposizione umana alla dose massima ammissibile di 800 mg/die (somministrata sotto forma di due dosi giornaliere da 400 mg). Il livello senza effetto osservabile (dose massima senza effetto di trattamento) per lesioni neoplastiche cutanee alla dose di 100 mg/kg/die, era circa 10–20 volte l'esposizione umana alla dose massima ammissibile di 800 mg/die (somministrata sotto forma di due dosi giornaliere da 400 mg). Gli organi bersaglio centrali delle lesioni non neoplastiche erano la pelle (iperplasia epidermica), i denti in crescita (degenerazione/atrofia dell'organo dello smalto degli incisivi superiori e infiammazione dell'epitelio gengivale/odontogenico degli incisivi) e il timo (aumento dell'incidenza e/o della gravità della diminuzione dei linfociti). Le lesioni non neoplastiche sono state osservate a un'esposizione corrispondente a circa 3–4 volte (basata sull'AUC) l'esposizione umana alla dose massima approvata di 800 mg/die (somministrata sotto forma di due dosi giornaliere da 400 mg).

Non sono stati riscontrati effetti sulla conta e sulla motilità degli spermatozoi o sulla fertilità nei ratti maschi e femmine fino alla dose giornaliera massima somministrata di 180 mg/kg/die di nilotinib. Tale dose corrisponde a circa 5 volte la dose raccomandata (= 800 mg/die) per l'uomo, in base all'esposizione clinica allo steady state. Negli animali, nilotinib non ha indotto teratogenicità, ma ha portato a embriotossicità e fetotossicità a dosi tossiche anche per la madre. Un aumento delle perdite post-impianto è stato osservato sia nello studio sulla fertilità che nello studio sull'embriotossicità nei ratti. Negli studi di embriotossicità, sono stati osservati embrioletalità ed effetti sul feto (principalmente riduzione del peso del feto, alterazioni viscerali e scheletriche inclusa la fusione prematura delle ossa craniche) nei ratti così come l'aumento del riassorbimento dei feti e alterazioni scheletriche nei conigli. L'esposizione a nilotinib, alla quale non sono stati osservati effetti indesiderati, è stata generalmente inferiore o uguale a quella osservata nell'uomo dopo dosi ripetute di 800 mg/die.

In uno studio sullo sviluppo pre e postnatale, la somministrazione orale di 60 mg/kg di nilotinib in ratti femmine dal giorno 6 della gravidanza fino al giorno 21 o 22 dopo la nascita, ha provocato effetti per la madre (riduzione dell'assunzione di cibo e dell'aumento di peso corporeo) e un prolungamento del periodo di gestazione. La dose materna di 60 mg/kg è stata associata alla riduzione del peso dell'animale giovane e ad alterazioni di alcuni parametri dello sviluppo fisico. Lo sviluppo del padiglione auricolare, la dentizione e l'apertura degli occhi si sono verificati in media un giorno prima (cfra. «Gravidanza/allattamento»).

In questo studio, non sono stati osservati effetti indesiderati nelle madri e nella prole alla dose di 20 mg/kg. L'esposizione sistemica a 20 mg/kg corrisponde approssimativamente a quella ottenuta nei pazienti che assumono nilotinib 800 mg al giorno.

Sulla base di una riduzione del peso corporeo in entrambi i sessi e di un eventuale ritardo della separazione prepuziale correlata negli animali maschi, nei ratti giovani è stato rilevato un NOEL (no observed effect level) di 6 mg/kg/die (AUC corrispondente: maschi=7.3 µg/ml*h e femmine=18.3 µg/ml*h alla fine del trattamento). Complessivamente, il profilo di tossicità nei ratti giovani era paragonabile a quello osservato nei ratti adulti e gli animali giovani non hanno mostrato una maggiore sensibilità. La riduzione dell'aumento di peso corporeo e dell'assunzione di cibo osservata alla dose di 20 mg/kg/die si è risolta a seguito dell'interruzione di nilotinib.

In seguito alla somministrazione di una singola dose di 20 mg/kg di nilotinib [¹⁴C] nei ratti in allattamento, è stato rilevato che il principio attivo e i suoi metaboliti passano nel latte. Il rapporto latte-plasma completo per l'esposizione alla radioattività completa, calcolato sulla base dei valori dell'AUC_0-24h e rispettivamente dell'AUC_0-∞, era di circa 2. Non è stato possibile determinare alcun metabolita di nilotinib specifico del ratto presente esclusivamente nel latte. Se si impiegano i dati ottenuti dal ratto nell'uomo, si può presumere che la quantità massima di nilotinib e/o dei suoi metaboliti, a cui un bambino allattato al seno potrebbe essere esposto attraverso il consumo di un litro di latte materno al giorno, sia pari allo 0.26% della dose per adulti da 400 mg.

È stato dimostrato che nilotinib assorbe la luce nei range UV-B e UV-A, si distribuisce nella pelle e presenta un potenziale fototossico in vitro. Tuttavia, nilotinib non ha mostrato fototossicità durante gli studi preclinici in vivo.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30°C. Conservare il contenitore nella scatola originale e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Per la manipolazione e lo smaltimento di Nilotinib Zentiva, attenersi alle norme vigenti relative agli agenti citostatici (cfra. inoltre «Posologia/impiego»).

Numero dell'omologazione

69846 (Swissmedic).

Confezioni

Nilotinib Zentiva 50 mg: confezioni multiple da 120 (3 × 40) capsule rigide. [A]

Nilotinib Zentiva 150 mg: confezioni multiple da 112 (4 × 28) capsule rigide. [A]

Nilotinib Zentiva 200 mg: confezioni da 28 e confezioni multiple da 112 (4 × 28) capsule rigide. [A]

Titolare dell’omologazione

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stato dell'informazione

Novembre 2021.