Bramitob^® 300 mg/4 ml

Chiesi SA

Composizione

Principi attivi

Tobramicina

Sostanze ausiliarie

Cloruro di sodio, acido solforico, idrossido di sodio, acqua per preparazini iniettabili

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per inalazione tramite nebulizzator, 300 mg/4 ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Per il trattamento delle infezioni polmonari croniche da Pseudomonas aeruginosa in pazienti affetti da fibrosi cistica a partire dai 6 anni di età.

Tenere conto delle raccomandazioni ufficiali relative all'uso appropriato degli antibiotici, in particolare delle raccomandazioni d'uso relative alla prevenzione dell'aumento della resistenza agli antibiotici.

Posologia/Impiego

Bramitob è destinato alla somministrazione per via inalatoria e non deve essere somministrato per via parenterale.

È necessario attenersi alle raccomandazioni ufficiali relative all'uso appropriato degli antibiotici.

Il trattamento deve essere avviato da un medico esperto nel trattamento della fibrosi cistica. È importante utilizzare esclusivamente il nebulizzatore raccomandato.

Posologia

La dose raccomandata per gli adulti e i bambini a partire dai 6 anni corrisponde al contenuto di un contenitore monodose (300 mg) due volte al giorno (mattina e sera) per 28 giorni. L'intervallo tra le dosi dovrebbe essere, se possibile, di esattamente 12 ore e, in ogni caso, non inferiore a 6 ore. Dopo 28 giorni di trattamento con Bramitob, i pazienti devono sospendere il trattamento per i 28 giorni successivi.

Dose giornaliera massima tollerabile:

La dose giornaliera massima di Bramitob non è stata determinata in modo.

Istruzioni per dosaggi speciali

Bambini di età inferiore ai 6 anni

L'efficacia e la sicurezza di Bramitob nei pazienti di età inferiore ai 6 anni non sono state dimostrate.

Pazienti anziani a partire dai 65 anni

La tobramicina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti anziani che potrebbero presentare disturbi della funzionalità renale.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi accertati della funzionalità renale o in caso di sospetto di tali disturbi, la tobramicina deve essere utilizzata con cautela. In caso di comparsa di nefrotossicità, l'assunzione di Bramitob deve essere sospesa fino a quando il livello sierico di tobramicina non scende al di sotto di 2 microgrammi/ml.

Pazienti con insufficienza epatica

In caso di insufficienza epatica, non è necessario modificare la dose di Bramitob.

Non è necessario adattare il dosaggio in base al peso corporeo. Tutti i pazienti devono assumere una dose unitaria di Bramitob (300 mg di tobramicina) due volte al giorno.

Il trattamento con tobramicina deve essere proseguito in modo ciclico fintantoché il medico ritiene che vi sia un beneficio clinico per il paziente. In caso di aggravamento clinico della situazione polmonare, deve essere presa in considerazione una terapia anti-pseudomonas complementare.

Istruzioni per l'uso

Vedere la sezione «Note particolari, note relative alla manipolazione».

Controindicazioni

L'uso di Bramitob è controindicato in tutti i pazienti che presentano ipersensibilità alla tobramicina, ad altri aminoglicosidi o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Inoltre, Bramitob non deve essere utilizzato in pazienti che assumono diuretici potenti, come il furosemide o l'acido etacrinico, noti per la loro ototossicità. Bramitob non deve essere utilizzato in pazienti che assumono medicamenti contenenti urea e mannitolo per somministrazione endovenosa.

Avvertenze e misure precauzionali

La tobramicina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con anomalie renali, uditive, vestibolari o neuromuscolari, o con emottisi grave in corso.

La funzionalità renale e dei nervi cranici deve essere attentamente monitorata nei pazienti con disturbi renali accertati o sospetti. Ciò vale anche per i pazienti la cui funzionalità renale è inizialmente normale e che successivamente, nel corso del trattamento, sviluppano segni di un disturbo della funzionalità renale. La presenza di un'alterazione della funzione renale, vestibolare e/o uditiva richiede la sospensione del farmaco o un aggiustamento del dosaggio.

La concentrazione sierica di tobramicina deve essere monitorata esclusivamente tramite prelievi di sangue ottenuti mediante puntura venosa e non tramite puntura del dito. È stato osservato che la contaminazione della pelle delle dita dovuta alla manipolazione e alla nebulizzazione della tobramicina ha portato a concentrazioni sieriche falsamente elevate del principio attivo. Anche il lavaggio delle mani prima del test non consente di evitare completamente tale contaminazione.

Broncospasmo

L'inalazione di farmaci può provocare broncospasmi. Questo effetto è stato segnalato anche per la tobramicina nebulizzata. La prima dose di tobramicina deve essere somministrata sotto controllo medico, ovvero con pre-inalazione di un broncodilatatore, se questo fa già parte del trattamento in corso del paziente. Prima e dopo la nebulizzazione, deve essere misurato il VEMS (volume espiratorio massimo al secondo). Se si verifica un broncospasmo indotto dal trattamento in un paziente che non riceve un broncodilatatore, il trattamento dovrà essere ripetuto in un altro momento dopo la somministrazione di un broncodilatatore. Se si verifica un broncospasmo durante il trattamento concomitante con un broncodilatatore, ciò può essere segno di una reazione allergica. In caso di sospetta reazione allergica, la somministrazione di tobramicina deve essere interrotta. Il broncospasmo deve essere trattato con misure cliniche adeguate.

Disturbi neuromuscolari

La tobramicina deve essere utilizzata con molta cautela nei soggetti con disturbi neuromuscolari, come ad esempio il morbo di Parkinson o altre patologie che causano debolezza muscolare, compresa la miastenia. A causa del loro effetto simile a quello del curaro sulla funzione neuromuscolare, gli aminoglicosidi possono aggravare la debolezza muscolare.

Nefrotoxicità

Sebbene al trattamento parenterale con aminoglicosidi sia attribuita una nefrotossicità, gli studi clinici sulla tobramicina non hanno rivelato alcun effetto di questo tipo. Tuttavia, dopo l'immissione in commercio sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in seguito all'uso di tobramicina per via inalatoria (vedere «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con insufficienza renale accertata o sospetta, il medicinale deve essere usato con cautela e le concentrazioni sieriche di tobramicina devono essere monitorate: ad esempio, le concentrazioni sieriche devono essere misurate dopo due o tre dosi, al fine di adeguare se necessario il dosaggio, nonché a intervalli di 3-4 giorni durante il trattamento. In caso di alterazione della funzionalità renale, le concentrazioni sieriche devono essere controllate più frequentemente e il dosaggio o l'intervallo tra le dosi adeguato di conseguenza.

Per i pazienti con gravi disturbi renali, ovvero con un livello di creatinina sierica >2 mg/l (176,8 µmol/l), non sono disponibili dati di studi clinici.

La pratica clinica attuale raccomanda una valutazione iniziale della funzionalità renale. Inoltre, la funzionalità renale deve essere valutata regolarmente misurando i livelli di urea e creatinina; tale controllo deve essere effettuato almeno ogni 6 cicli completi di trattamento con tobramicina (180 giorni di trattamento con tobramicina nebulizzata). Se si riscontra nefrotossicità, il trattamento con tobramicina deve essere interrotto fino a quando la concentrazione sierica del principio attivo non sia scesa almeno al di sotto di 2 µg/ml.

I pazienti sottoposti a trattamento concomitante con aminoglicosidi devono essere attentamente monitorati a causa del rischio di tossicità cumulativa.

Il monitoraggio della funzionalità renale è essenziale soprattutto nei pazienti anziani, nei quali una diminuzione della funzionalità renale potrebbe non essere rilevata dai risultati dei test di screening di routine, come ad esempio la misurazione dell'urea o della creatinina sierica. Una determinazione della clearance della creatinina può rivelarsi più appropriata.

L'urina deve essere analizzata per rilevare un aumento della proteinuria e la presenza di cellule e cilindri. A intervalli regolari, devono essere controllati la creatinina sierica o la clearance della creatinina (più appropriate dell'urea sierica).

Ototossicità

Nel contesto della somministrazione di aminoglicosidi, sono stati segnalati effetti ototossici che si manifestano sia come tossicità uditiva (diminuzione dell'udito o caratteristiche particolari durante i test uditivi) sia come tossicità vestibolare (vertigini, atassia o sonnolenza).

Nel corso di studi clinici controllati con Bramitob, sono stati osservati una moderata diminuzione dell'udito e capogiri.

Nel corso di studi aperti e nelle osservazioni cliniche, è stata osservata una perdita dell'udito in alcuni pazienti con una storia di trattamento prolungato o di uso endovenoso concomitante di aminoglicosidi. Il medico deve considerare la possibilità che gli aminoglicosidi possano causare danni vestibolari e cocleari e, di conseguenza, controllare regolarmente la funzione uditiva durante un trattamento a lungo termine con tobramicina.

Nei pazienti a rischio a causa di un precedente trattamento sistemico prolungato con aminoglicosidi, può essere necessario sottoporre il paziente a un esame dell'udito prima di iniziare la terapia con tobramicina.

In caso di comparsa di acufene, è necessario prestare attenzione, poiché questo fenomeno può essere foriero di ototossicità. Se il paziente lamenta acufene o perdita dell'udito durante un trattamento con aminoglicosidi, il medico dovrebbe prendere in considerazione un esame dell'udito. Si consiglia, se possibile, di eseguire una serie di audiogrammi nei pazienti in età idonea a sottoporsi a questo tipo di test. Ciò riguarda soprattutto i pazienti a rischio, come ad esempio quelli in terapia continuativa.

I pazienti sottoposti a trattamento concomitante con aminoglicosidi somministrati per via parenterale devono essere sottoposti a un'adeguata sorveglianza clinica che tenga conto del rischio di tossicità cumulativa.

Emottisi

L'inalazione di soluzioni nebulizzate può scatenare un riflesso di tosse. La tobramicina per via nebulizzata deve essere somministrata a pazienti con emottisi grave attiva solo se il beneficio del trattamento è superiore al rischio di provocare ulteriori emorragie.

Resistenza batterica

Nel corso di studi clinici, in alcuni pazienti trattati con tobramicina per via inalatoria è stato osservato un aumento della concentrazione minima inibitoria (CMI) degli aminoglicosidi per isolati di P. aeruginosa. In teoria, esiste il rischio che, nei pazienti in trattamento con tobramicina nebulizzata, possano svilupparsi isolati di P. aeruginosa resistenti alla tobramicina somministrata per via endovenosa (vedere «Farmacodinamica»). Nel corso degli studi clinici non sono stati raccolti dati relativi a pazienti affetti da infezioni da Burkholderia cepacia.

Per informazioni sull'uso durante la gravidanza e l'allattamento, vedere «Gravidanza/Allattamento».

Interazioni

Deve essere evitato l'uso concomitante o successivo di tobramicina per via inalatoria con altri farmaci potenzialmente nefrotossici o ototossici, ad esempio amfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolimus, polimixina (rischio di aumento della nefrotossicità), i derivati del platino (rischio di aumento della nefrotossicità e dell'ototossicità) (vedere «Avvertenze e precauzioni»).

Anticolinesterasi, tossina botulinica: a causa dei loro effetti neuromuscolari, la loro associazione con la tobramicina deve essere evitata.

Alcuni diuretici possono aumentare la tossicità degli aminoglicosidi in quanto modificano la concentrazione sierica e tissutale degli antibiotici.

La tobramicina per via inalatoria non deve essere utilizzata contemporaneamente all'acido etacrinico, al furosemide, all'urea o al mannitolo.

Altro

Nel corso degli studi clinici, sono stati osservati effetti indesiderati, paragonabili a quelli del gruppo di controllo, in pazienti che avevano ricevuto tobramicina nebulizzata contemporaneamente a dornasi alfa, mucolitici, agonisti beta, corticosteroidi per via inalatoria e altri antibiotici per via orale o parenterale contro gli pseudomoni.

Gravidanza, allattamento

Bramitob deve essere utilizzato durante la gravidanza e l'allattamento solo quando il beneficio per la madre è superiore al rischio per il feto o il neonato.

Gravidanza

I dati relativi all'uso della tobramicina per via inalatoria nelle donne in gravidanza non sono sufficienti. Studi sperimentali sugli animali non hanno dimostrato effetti teratogeni della tobramicina (vedere la sezione «Dati preclinici»). Tuttavia, gli aminoglicosidi possono causare danni al feto (ad es. sordità congenita) quando le concentrazioni sistemiche raggiungono livelli elevati in una donna incinta. Quando Bramitob viene utilizzato durante la gravidanza o quando si verifica una gravidanza in una paziente in trattamento con Bramitob, la paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto.

Allattamento

La tobramicina somministrata per via sistemica passa nel latte materno. Non è noto se la tobramicina per via inalatoria induca concentrazioni sieriche sufficientemente elevate da rendere rilevabile la tobramicina nel latte materno. Considerato il rischio di ototossicità e nefrotossicità indotto dalla tobramicina nel neonato, sarà necessario interrompere l'allattamento o il trattamento con Bramitob.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Tuttavia, i pazienti che intendono guidare o utilizzare macchinari devono essere avvertiti che possono manifestarsi fenomeni di torpore e/o vertigini.

Effetti indesiderati

Nel corso degli studi clinici controllati (4) e non controllati (1) condotti con Bramitob (565 pazienti trattati), gli effetti indesiderati più frequenti hanno interessato le vie respiratorie (tosse e disfonia).

Nella valutazione degli effetti indesiderati riportati negli studi clinici (vedi sotto) sono state stabilite le seguenti frequenze:

molto frequenti (≥1/10), frequenti (≥1/100 a <1/10 ), occasionali (≥1/1000 a <1/100 ), rari (≥1/10 000 a <1/1000 ), molto rari (<1/10'000), frequenza sconosciuta (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Occasionali: infezione fungina, candidosi orale.

Sulla base di osservazioni relative all'uso di tobramicina nebulizzata:

Rari: laringite.

Molto rari: infezione fungina, candidosi orale.

Disturbi ematologici e del sistema linfatico

Sulla base di osservazioni relative all'uso di tobramicina nebulizzata:

Molto rari: linfoadenopatia.

Disturbi del sistema immunitario

Sulla base di osservazioni relative all'uso di tobramicina nebulizzata:

Molto rari: ipersensibilità

Disturbi del metabolismo e dell'alimentazione

Sulla base di osservazioni relative all'uso di tobramicina nebulizzata:

Rari: perdita di appetito.

Disturbi del sistema nervoso

Occasionali: cefalea

Sulla base di osservazioni relative all'uso di tobramicina nebulizzata:

Rari: vertigini, cefalea, afonia.

Molto rari: sonnolenza.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto

Occasionali: vertigini, ipoacusia, sordità neurosensoriale (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni»).

Sulla base delle osservazioni relative all'uso della tobramicina nebulizzata:

Rari: acufene, diminuzione dell'acuità uditiva.

Molto rari: disturbi auricolari, otalgie.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici

Frequenti: tosse, disfonia.

Occasionali: diminuzione del VEMS, dispnea, rantoli, emottisi, dolore orofaringeo, tosse con espettorato.

Da osservazioni durante l'uso di tobramicina nebulizzata:

Occasionali: aggravamento della tosse, faringite, disfonia, dispnea.

Rari: broncospasmo, fastidio toracico, polmonite, emottisi, epistassi, rinite, asma, tosse produttiva.

Molto rari: iperventilazione, ipossia, sinusite.

Disturbi gastrointestinali

Occasionali: ipersecrezione salivare, glossite, dolori addominali superiori, nausea.

Sulla base di osservazioni relative all'uso di tobramicina nebulizzata:

Rari: ulcere alla bocca, vomito, alterazioni del gusto, nausea.

Molto rari: diarrea, dolori addominali.

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo

Occasionali: eruzione cutanea.

Sulla base di osservazioni relative all'uso di tobramicina nebulizzata:

Rari: eruzione cutanea.

Molto rari: orticaria, prurito.

Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo

Sulla base di osservazioni relative all'uso di tobramicina nebulizzata:

Molto rari: dolori lombari.

Disturbi renali e delle vie urinar

Frequenza non nota: insufficienza renale acuta

Disturbi generali e anomalie nel sito di somministrazione

Occasionali: astenia, fastidio toracico, secchezza delle mucose.

Sulla base di osservazioni relative all'uso di tobramicina nebulizzata:

Rari: dolori toracici, astenia, febbre, dolori, nausea.

Molto rari: parestesie, malessere.

Esami

Occasionali: aumento delle transaminasi.

Sulla base delle osservazioni relative all'uso della tobramicina nebulizzata:

Raro: peggioramento dei test di funzionalità polmonare.

Sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati aggiuntivi, alcuni dei quali rappresentano sequele comuni della malattia sottostante, ma per i quali non è stato possibile escludere una relazione causale con la tobramicina: alterazione del colore dell'espettorato, infezione delle vie respiratorie, mialgia, polipi nasali e otite media.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sintomi

I sintomi di un sovradosaggio per via aerosol possono manifestarsi sotto forma di grave raucedine.

In caso di somministrazione accidentale di Bramitob per via endovenosa, possono manifestarsi i segni e i sintomi di un sovradosaggio di tobramicina per via parenterale, quali ad esempio vertigini, acufene, diminuzione o perdita dell'udito, dispnea e/o blocchi neuromuscolari e disturbi della funzione renale.

Trattamento

In caso di tossicità acuta, l'assunzione di Bramitob deve essere interrotta immediatamente e devono essere effettuati test di base della funzionalità renale. La misurazione della concentrazione sierica di tobramicina può essere utile per il monitoraggio in caso di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, occorre tenere conto delle possibili interazioni farmacologiche che potrebbero modificare l'eliminazione di Bramitob o di altri farmaci.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J01GB01

Meccanismo d'azione / Farmacodinamica

La tobramicina è un antibiotico della famiglia degli aminoglicosidi prodotto dallo Streptomyces tenebrarius. Agisce principalmente bloccando la sintesi proteica e induce così una modifica della permeabilità della membrana cellulare che porta alla progressiva distruzione della membrana cellulare e infine alla morte della cellula. Ha un effetto battericida a concentrazioni pari o leggermente superiori alle concentrazioni inibitorie.

Valori limite

I valori limite di sensibilità noti per la somministrazione parenterale della tobramicina non sono validi per la somministrazione del farmaco per via aerosol. L'espettorato nei pazienti affetti da fibrosi cistica ha un effetto inibitorio sull'attività biologica locale degli aminoglicosidi nebulizzati. Pertanto, le concentrazioni di tobramicina nebulizzata nell'espettorato sono da dieci a venticinque volte superiori alla concentrazione minima inibitoria (CMI) necessaria per impedire la crescita di P. aeruginosa e garantire un'azione antibatterica. Nel corso di studi clinici controllati, il 90% dei pazienti ha raggiunto concentrazioni di tobramicina nell'espettorato dieci volte superiori alle CMI più elevate di P. aeruginosa ottenute dalle colture effettuate sui pazienti e l'84% dei pazienti trattati con tobramicina ha raggiunto livelli venticinque volte superiori alla CMI più elevata. Si ottiene un beneficio clinico anche nella maggior parte dei pazienti le cui colture contenevano ceppi con valori di MIC superiori al valore limite parenterale.

Sensibilità

Data l'assenza di valori limite di sensibilità per l'applicazione per via inalatoria, la sensibilità o la resistenza dei germi alla tobramicina nebulizzata deve essere valutata con cautela.

Nel corso degli studi clinici con tobramicina per via inalatoria, la maggior parte dei pazienti (88%) che all'inizio degli studi presentavano isolati di P. aeruginosa con un MIC della tobramicina <128 µg/ml, mostrava un miglioramento della funzione polmonare grazie al trattamento con tobramicina. Nei pazienti con un valore iniziale di MIC ≥128 µg/ml nell'isolato di P. aeruginosa, la probabilità di una risposta clinica era inferiore. Alla luce dei dati in vitro e/o dell'esperienza fornita dagli studi clinici, è possibile che i germi che causano infezioni polmonari nella fibrosi cistica rispondano come segue al trattamento con tobramicina:

Il trattamento con tobramicina negli studi clinici ha indotto un aumento modesto, ma comunque evidente, della CMI della tobramicina, dell'amikacina e della gentamicina per gli isolati di P. aeruginosa analizzati. Ogni ulteriore trattamento di 6 mesi ha portato a un aumento progressivo che era paragonabile, in termini di entità, a quello osservato nel corso dei 6 mesi degli studi controllati. Il meccanismo di resistenza agli aminoglicosidi che si manifesta più frequentemente negli isolati di P. aeruginosa di pazienti affetti da fibrosi cistica con infezione cronica è l'impermeabilità, definita come una perdita generale di sensibilità a tutti gli aminoglicosidi. Gli isolati di P. aeruginosa isolati in pazienti affetti da fibrosi cistica mostravano inoltre una resistenza adattativa agli aminoglicosidi caratterizzata da una reversione della sensibilità dopo la sospensione dell'antibiotico.

Ulteriori informazioni

Nel corso degli studi clinici controllati, il trattamento con Bramitob nei cicli alternati sopra descritti ha indotto un miglioramento della funzione polmonare che è persistito durante il trattamento e durante la pausa terapeutica di 28 giorni. Negli studi clinici sulla tobramicina non sono stati raccolti dati relativi a pazienti di età inferiore ai 6 anni.

Non vi è alcuna prova che i pazienti che hanno ricevuto fino a 18 mesi di trattamento con Bramitob corrano un rischio maggiore di sviluppare un'infezione da B. cepacia, S. maltophilia o A. xylosoxidans rispetto ai pazienti non trattati. Ceppi di Aspergillus sono stati riscontrati più frequentemente nell'espettorato dei pazienti trattati con tobramicina. Complicanze cliniche, come ad esempio l'aspergillosi bronchopolmonare allergica (ABPA), sono state segnalate più raramente e con la stessa frequenza del gruppo di controllo.

Efficacia clinica

L'efficacia di Bramitob è stata valutata in due studi randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo. Gli studi hanno coinvolto pazienti di entrambi i sessi, affetti da fibrosi cistica e con infezione cronica da P. aeruginosa, di età superiore ai 6 anni, con VEMS ≤80% e ≥40%. I principali criteri di esclusione erano una ridotta funzionalità renale o uditiva, nonché un'infezione da B. cepaciae. Bramitob (300 mg 2 volte al giorno) o un placebo (soluzione di cloruro di sodio con aggiunta di chinino per la correzione aromatica) sono stati somministrati utilizzando un nebulizzatore Pari LC Plus con compressore Pari Turbo Boy. Il criterio di valutazione principale in entrambi gli studi era la funzione polmonare, misurata mediante il VEMS alla fine del trattamento.

Nello studio 1, 59 pazienti sono stati trattati per 4 settimane, 29 con Bramitob e 30 con placebo. Al termine del trattamento, il VEMS del gruppo trattato con Bramitob era migliorato in modo significativo (+16,1%), mentre il gruppo trattato con placebo non ha mostrato cambiamenti significativi (2,5%). Il 34,5% dei pazienti trattati con Bramitob presentava, al termine del trattamento, colture dell'espettorato negative per P. aeruginosa contro il 16,7% nel gruppo trattato con placebo. Questo miglioramento della funzione polmonare e dei parametri microbiologici non è persistito durante le 4 settimane successive senza trattamento.

Lo studio 2 ha avuto una durata di 24 settimane. Bramitob o un placebo sono stati somministrati in 3 cicli, ciascuno della durata di 28 giorni di trattamento, seguiti da 28 giorni senza trattamento. 161 pazienti hanno ricevuto Bramitob, 86 pazienti un placebo. Il VEMS è migliorato nel gruppo trattato con Bramitob durante le prime 2 settimane di trattamento ed è rimasto al di sopra del valore iniziale per tutta la durata dello studio, compresi i periodi di pausa nel trattamento. Il miglioramento del VEMS alla fine dell'ultimo trattamento rispetto al placebo è stato del 6,4% (p<0,001). Le colture dell'espettorato alla fine dell'ultimo trattamento erano negative per P. aeruginosa nel 33% dei pazienti trattati con Bramitob e nel 16,5% dei pazienti trattati con placebo. Tuttavia, questa differenza non si è mantenuta durante la fase di interruzione del trattamento. Nel gruppo trattato con Bramitob, i ricoveri ospedalieri (18,6% dei pazienti contro il 36% nel gruppo trattato con placebo, p=0,002), la necessità di terapia antibiotica per via endovenosa contro gli pseudomoni (55,9% contro 70,2% dei pazienti, p=0,029) e i giorni di assenza da scuola o dal lavoro (in media 4,7 contro 10 giorni, p<0,001) sono stati ridotti in modo significativo. L'aumento di peso è stato significativamente maggiore nel gruppo trattato con Bramitob (intervallo di confidenza al 95%: 1,5-2,1 kg) rispetto al gruppo di controllo (0,6-1,5 kg).

Farmacocinetica

Assorbimento/Distribuzione

Dopo nebulizzazione, la biodisponibilità media assoluta della tobramicina in 6 pazienti affetti da fibrosi cistica era pari a circa il 9,1% della dose. L'assorbimento sistemico della tobramicina è molto basso in caso di inalazione tramite aerosol. L'assorbimento del farmaco inalato nella circolazione sistemica è limitato; si stima che circa il 10% della quantità iniziale di farmaco si depositi nei polmoni e che il restante 90% rimanga nel nebulizzatore, oppure si depositi nella regione bucco-faringea e venga ingerito, oppure ancora, espulso nell'aria ambiente. Dopo somministrazione orale, solo lo 0,3-0,5% del principio attivo si ritrova nelle urine.

Concentrazioni nell'espettorato: dieci minuti dopo l'inalazione della prima dose di 300 mg di Bramitob, la concentrazione media di tobramicina nell'espettorato è di 695,6 µg/g (intervallo: da 36 a 2.638 µg/g). La tobramicina non si accumula nell'espettorato; dopo 20 settimane di trattamento con Bramitob la concentrazione media di tobramicina nell'espettorato 10 minuti dopo l'inalazione è pari a 716,9 µg/g (intervallo: da 40 a 2.530 µg/g). È stata osservata una forte fluttuazione delle concentrazioni di tobramicina nell'espettorato. Due ore dopo l'inalazione, le concentrazioni nell'espettorato erano scese a circa il 14% del livello di tobramicina misurato 10 minuti dopo l'inalazione.

Concentrazioni sieriche: la concentrazione sierica mediana di tobramicina 1 ora dopo l'inalazione di una singola dose di 300 mg di Bramitob in pazienti affetti da fibrosi cistica era pari a 0,68 µg/ml (intervallo 0,06 µg/ml - 1,89 µg/ml). Dopo 20 settimane di trattamento con il regime a base di tobramicina, la concentrazione sierica mediana 1 ora dopo la somministrazione era pari a 1,05 µg/ml.

Eliminazione

L'eliminazione della tobramicina somministrata per via inalatoria non è stata studiata.

Dopo somministrazione endovenosa, la tobramicina assorbita a livello sistemico viene eliminata principalmente per filtrazione glomerulare. L'emivita di eliminazione della tobramicina dal siero è di circa 2 ore. Meno del 10% della tobramicina è legato alle proteine plasmatiche. La tobramicina non assorbita dopo la somministrazione viene probabilmente eliminata principalmente con l'espettorato.

Dati preclinici

Gli studi di tossicità da somministrazione ripetuta riguardano la funzionalità degli organi bersaglio (reni e sistema vestibolo-cocleare). In generale, i segni e i sintomi di nefrotossicità e ototossicità si osservano in presenza di elevati livelli sistemici di tobramicina, che non possono essere raggiunti mediante inalazione della dose clinica raccomandata.

Negli studi preclinici, la somministrazione di tobramicina per via inalatoria per 28 giorni consecutivi ha provocato segni di irritazione moderata, non specifica e completamente reversibile (all'interruzione del trattamento) delle vie respiratorie e segni di nefrotossicità (a dosi molto elevate).

Non sono stati condotti studi sulla tossicità riproduttiva con la tobramicina per via inalatoria, ma la somministrazione sottocutanea a dosi fino a 100 mg/kg/giorno durante l'organogenesi nei ratti non si è rivelata teratogena. Nei conigli, la somministrazione sottocutanea di dosi fino a 20-40 mg/kg ha causato tossicità materna e aborti, senza tuttavia indizi di effetti teratogeni.

Sulla base dei dati ottenuti negli studi sugli animali, non si può escludere il rischio di tossicità (ad esempio ototossicità) da esposizione in utero.

Non è stato osservato alcun effetto genotossico della tobramicina.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere diluito né miscelato nel nebulizzatore con altri medicinali.

Stabilità

Una volta aperto il contenitore monodose: utilizzare immediatamente. La soluzione non utilizzata deve essere smaltita, dato che Bramitob non contiene conservanti.

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Le bustine di Bramitob (integre o aperte) possono essere conservate a temperatura ambiente (15- max. 25 °C) per un massimo di 3 mesi.

Conservare il prodotto nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

La soluzione di Bramitob nel contenitore monodose è normalmente di colore giallastro. Possono verificarsi variazioni di colore, che non indicano una perdita di efficacia, se il prodotto è stato conservato secondo le istruzioni.

Indicazioni per la manipolazione

Il contenitore monodose deve essere aperto solo immediatamente prima dell'uso. Una soluzione appena aperta, ma non utilizzata immediatamente, deve essere gettata e non conservata per un uso successivo. L'uso di Bramitob deve essere conforme alle normali norme igieniche. L'apparecchio utilizzato deve essere pulito e funzionare correttamente. Il nebulizzatore, destinato esclusivamente all'uso individuale, deve essere pulito e disinfettato regolarmente.

Per la pulizia e la disinfezione del nebulizzatore, consultare le istruzioni in allegato.

Istruzioni per l'apertura del contenitore monodose:

1.Piegare il contenitore monodose in entrambe le direzioni.

2.Staccare il contenitore monodose lungo le linee, prima in alto, poi al centro.

3.Aprire il contenitore monodose ruotando la linguetta nella direzione della freccia.

4.Premere delicatamente sulle pareti del contenitore monodose per versare il medicinale nell'apposito recipiente del nebulizzatore. Una volta versato nel nebulizzatore, il contenuto di un contenitore monodose (300 mg) deve essere somministrato per inalazione per circa 15 minuti. A tal fine, si utilizza un nebulizzatore riutilizzabile, PARI LC PLUS con il compressore PARI TURBO BOY (la velocità di somministrazione raggiunge i 6,2 mg/min, la quantità complessiva di medicinale somministrata è di 92,8 mg). Bramitob viene inalato mentre il paziente è in posizione seduta o in piedi e respira normalmente attraverso il boccaglio del nebulizzatore. L'uso di pinze nasali può facilitare la respirazione per via orale da parte del paziente. I pazienti devono proseguire le loro abituali sedute di fisioterapia respiratoria. A seconda delle necessità cliniche, deve essere proseguito l'uso di broncodilatatori appropriati. Si consiglia ai pazienti che assumono diversi trattamenti per le vie respiratorie di attenersi alla seguente sequenza: broncodilatatore, fisioterapia respiratoria, altri farmaci per via inalatoria e, infine, Bramitob.

Bramitob non deve essere miscelato con altri farmaci per inalazione.

Numero dell'omologazione

58751 (Swissmedic)

Confezioni

Il medicinale è disponibile in contenitori monodose in polietilene all'interno di bustine sigillate contenenti ciascuna 4 contenitori monodose.

Confezione: 56 contenitori monodose da 4 ml.

Titolare dell’omologazione

Chiesi SA, Villars-sur-Glâne.

Distribuzione

OM Pharma Suisse SA, Villars-sur-Glâne

Stato dell'informazione

Maggio 2026