Fosavance®
Organon GmbH
Composizione
Principi attivi
Alendronato come sodio alendronato triidrato, colecalciferolo.
Sostanze ausiliarie
Cellulosa microcristallina, lattosio anidro, trigliceridi a catena media, gelatina, croscarmellosa sodica, saccarosio, biossido di silicio colloidale, magnesio stearato, butilidrossitoluene, amido modificato (mais), silicato di sodio e alluminio.
Ogni compressa da 70 mg/2800 UI contiene 62,3 mg di lattosio, 8 mg di saccarosio e 6,52 mg di sodio (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Ogni compressa da 70 mg/5600 UI contiene 63 mg di lattosio, 16 mg di saccarosio e 6,53 mg di sodio (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Fosavance compresse: 70 mg di alendronato come sodio alendronato triidrato (91,37 mg) e 70 µg o 140 µg di colecalciferolo, corrispondenti rispettivamente a 2800 UI o 5600 UI di vitamina D.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Fosavance è indicato per il trattamento dell'osteoporosi nelle donne dopo la menopausa e negli uomini quando non è garantito un adeguato apporto di vitamina D.
Posologia/Impiego
Trattamento dell'osteoporosi
La posologia raccomandata è di una compressa da 70 mg/2800 UI alla settimana. La durata d'uso ottimale non è stata determinata. In tutti i pazienti in terapia con bifosfonati, la necessità di proseguire la terapia deve essere rivalutata periodicamente (vedere «Efficacia clinica»). I pazienti devono ricevere in aggiunta calcio e/o vitamina D, qualora l'assunzione con l'alimentazione risulti inadeguata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Il medico deve tenere conto dell'assunzione di vitamina D con preparati vitaminici e integratori alimentari. Per i pazienti che non ricevono vitamina D da altre fonti, la posologia raccomandata è di una compressa da 70 mg/5600 UI alla settimana. Fosavance 70 mg/2800 UI e 70 mg/5600 UI corrispondono a una dose settimanale di vitamina D basata su una dose giornaliera rispettivamente di 400 UI e 800 UI.
Fosavance deve essere assunto almeno mezz'ora prima del primo pasto, di bere o di assumere altri medicamenti, con un bicchiere pieno di acqua di rubinetto, poiché altre bevande (come ad es. acqua minerale, succhi di frutta, caffè), alimenti e certi medicamenti possono influenzare l'assorbimento dell'alendronato (vedere «Interazioni» e «Farmacocinetica»).
Per facilitare il trasporto allo stomaco e prevenire il rischio di irritazioni/effetti collaterali a carico dell'esofago (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)
·Fosavance deve essere ingerito con un bicchiere pieno d'acqua solo dopo essersi alzati;
·i pazienti non devono masticare la compressa e devono evitare che si sciolga già in bocca;
·i pazienti possono di nuovo sdraiarsi solo dopo che sono trascorsi almeno 30 minuti dall'assunzione di Fosavance e solo dopo aver assunto il primo pasto;
·Fosavance non deve essere assunto prima di andare a letto o prima di alzarsi.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non è necessario alcun aggiustamento della posologia nei pazienti anziani o con funzione renale leggermente e moderatamente compromessa (clearance della creatinina da 30 a 60 ml/min).
Fosavance non è raccomandato nei pazienti con disfunzione renale più marcata (clearance della creatinina <30 ml/min) poiché non vi sono esperienze in proposito (vedere «Controindicazioni»).
Bambini e adolescenti
Fosavance non è stato esaminato in pazienti di età inferiore ai 18 anni. Pertanto, il medicamento non deve essere somministrato a pazienti di età inferiore ai 18 anni.
Controindicazioni
Infiammazioni acute del tratto gastrointestinale.
Osteomalacia clinicamente manifesta.
Malattie dell'esofago che possono ritardare il trasporto nello stomaco, quali restringimenti o acalasia.
Incapacità di mantenere il busto eretto (da seduti, in piedi o camminando) per 30 minuti.
Insufficienza renale con clearance della creatinina <30 ml/min.
Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del prodotto.
Ipocalcemia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Gravidanza/allattamento.
Avvertenze e misure precauzionali
Alendronato
Prima di iniziare il trattamento con Fosavance si deve correggere un'eventuale ipocalcemia (vedere «Controindicazioni»). In questi pazienti si deve pertanto prestare attenzione a un adeguato apporto di calcio. Devono essere trattati anche altri disturbi del metabolismo minerale, ad es. una carenza di vitamina D (vedere anche «Interazioni»). Nei pazienti con questi disturbi è necessario monitorare il calcio sierico e prestare attenzione all'eventuale insorgenza di sintomi di ipocalcemia durante la terapia con Fosavance.
Durante il trattamento con alendronato possono verificarsi minime riduzioni asintomatiche dei livelli sierici di calcio e fosfato; l'assorbimento di calcio può risultare ridotto specialmente in pazienti che ricevono corticosteroidi. Tuttavia, sono stati riportati rari casi di ipocalcemia sintomatica, alcuni anche gravi, che spesso si è verificata in pazienti con corrispondenti fattori predisponenti (ad es. ipoparatiroidismo, carenza di vitamina D e malassorbimento di calcio) (vedere «Effetti indesiderati»).
Come altri preparati contenenti bifosfonati, Fosavance può causare un'irritazione locale della mucosa del tratto gastrointestinale superiore. Durante la terapia con alendronato sono stati riportati effetti collaterali a carico dell'esofago quali esofagite, ulcere ed erosioni esofagee, raramente seguiti da restringimenti o perforazioni. In alcuni casi, questi effetti collaterali sono stati gravi e hanno reso necessario il ricovero ospedaliero. Pertanto, il medico deve prestare attenzione alla comparsa di segni o sintomi indicativi di una possibile reazione esofagea e occorre avvisare i pazienti che devono interrompere l'assunzione di Fosavance e rivolgersi al medico nel caso si verifichino disturbi della deglutizione, dolore alla deglutizione, dolore retrosternale o insorgenza o peggioramento di bruciore di stomaco.
Il rischio di effetti indesiderati a carico dell'esofago sembra maggiore nei pazienti che non assumono Fosavance conformemente alla prescrizione e/o continuano ad assumerlo dopo la comparsa di sintomi esofagei. Ai fini dell'efficacia e della buona tollerabilità del preparato è quindi particolarmente importante spiegare ai pazienti le modalità di assunzione complete e accertarsi che le abbiano anche comprese (vedere «Posologia/impiego»). I pazienti devono essere informati che la mancata osservanza delle istruzioni per l'uso può aumentare il rischio di effetti collaterali a carico dell'esofago.
Sebbene negli studi clinici di grandi dimensioni condotti con l'alendronato non sia stato osservato alcun aumento del rischio, vi sono state rare segnalazioni post-marketing di ulcere gastriche e duodenali, alcune delle quali serie e associate a complicanze.
A causa di una possibile irritazione della mucosa dovuta all'alendronato e del potenziale peggioramento di una malattia preesistente, Fosavance deve essere somministrato solo con cautela in presenza di problemi a carico del tratto gastrointestinale superiore quali disturbi della deglutizione, reflusso esofageo, esofago di Barrett, gastrite, duodenite o ulcere.
Con i bifosfonati orali sono stati riportati casi rari di osteonecrosi localizzata della mandibola/mascella (OLM), generalmente correlata ad avulsione dentale e/o infezione locale (inclusa osteomielite) associata a guarigione ritardata (vedere «Effetti indesiderati»). La maggior parte dei casi riferiti di OLM associata a bifosfonati si è verificata in pazienti oncologici trattati con bifosfonati per via endovenosa. I fattori di rischio noti per l'OLM sono le malattie oncologiche, i loro trattamenti (ad es. chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, inibitori dell'angiogenesi), una scarsa igiene orale, le comorbilità (ad es. malattie parodontali e/o altre malattie dentali preesistenti, anemia, coagulopatia, infezioni) nonché il fumo. I pazienti che sviluppano OLM devono ricevere un trattamento dal rispettivo medico specialista e un'interruzione della terapia deve essere considerata in base al rapporto rischio/beneficio individuale. Gli interventi chirurgici odontoiatrici possono aggravare la problematica.
Se i pazienti necessitano di interventi invasivi di chirurgia dentale (come avulsioni dentali, impianti), il medico curante e/o il chirurgo odontoiatra devono adeguare individualmente per ciascun paziente il piano terapeutico, compreso il trattamento con bifosfonati, in base a un'adeguata analisi del rapporto rischio/beneficio.
Nei pazienti in trattamento con bifosfonati sono stati osservati dolori ossei, articolari e/o muscolari. Questi sintomi sono stati raramente descritti come seri e/o limitanti nelle segnalazioni post-marketing (vedere «Effetti indesiderati»). Il tempo alla comparsa di questi sintomi è risultato variabile, da un giorno a diversi mesi dopo l'inizio del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti i sintomi sono migliorati dopo l'interruzione del trattamento. In una parte dei pazienti, i sintomi si sono ripresentati dopo la ripresa del trattamento con lo stesso o con un altro bifosfonato.
Sono state riportate fratture femorali a bassa energia sottotrocanteriche o diafisarie prossimali o anche di altre ossa, soprattutto delle ossa lunghe quali ad esempio l'ulna, in un piccolo numero di pazienti trattati con bifosfonati per un periodo prolungato (solitamente superiore a 3 anni). In alcuni di questi casi si trattava di fratture da stress (alcune di queste indicate come fratture da insufficienza) che si sono verificate in assenza di traumi evidenti o in seguito a una lieve forza esterna. Alcuni pazienti avevano in precedenza avvertito dolore nella sede interessata, spesso associato a segni radiologici di frattura da stress, che ha preceduto di settimane o mesi la frattura completa. Circa un terzo di queste fratture femorali notificate era bilaterale. Pertanto, nei pazienti che hanno subito una frattura da stress della diafisi femorale deve essere esaminato anche il femore controlaterale. Fratture da stress con simile quadro clinico sono note anche in pazienti che non sono stati trattati con bifosfonati. I pazienti con sospette fratture da stress devono essere sottoposti a valutazione, inclusa l'analisi delle cause note e dei fattori di rischio noti (ad es. carenza di vitamina D, malassorbimento, trattamento con glucocorticoidi, pregresse fratture da stress, artrite o frattura dell'arto inferiore, sforzo fisico estremo o superiore al normale, diabete mellito, abuso cronico di alcol), e a un adeguato trattamento ortopedico. Nei pazienti con fratture da stress, fino alla valutazione del paziente deve essere presa in considerazione l'interruzione della terapia con bifosfonati sulla base di un'analisi del rapporto rischio/beneficio individuale.
I pazienti devono essere informati che, qualora abbiano dimenticato una dose di Fosavance, devono assumerla il mattino successivo. Tuttavia non si devono assumere in nessun caso 2 compresse nello stesso giorno. Si deve invece ritornare allo schema di assunzione settimanale e assumere la compressa nel giorno della settimana inizialmente scelto.
Oltre alla carenza ormonale, all'età e al trattamento con glucocorticoidi, devono essere prese in considerazione anche altre cause di osteoporosi.
Negli studi clinici, oltre all'alendronato, molti pazienti hanno ricevuto anche preparati vitaminici (incl. preparati della vitamina D). La somministrazione aggiuntiva di analoghi attivi della vitamina D (ad es. calcitriolo) con Fosavance non è stata esaminata e, pertanto, non è raccomandata.
Colecalciferolo
La vitamina D3 può aumentare l'entità di un'ipercalcemia e/o un'ipercalciuria se somministrata a pazienti con malattie associate a produzione eccessiva di calcitriolo non trattata (ad es. leucemia, linfoma, sarcoidosi). In questi pazienti si deve monitorare il calcio nelle urine e nel siero.
È possibile che i pazienti con malassorbimento non assorbano una sufficiente quantità di vitamina D3.
Sostanze ausiliarie
Questo medicamento contiene lattosio e saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp, malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo medicamento.
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Alendronato
Gli alimenti ad alto contenuto di calcio come ad es. latte e latticini e le somministrazioni aggiuntive di calcio (preparati minerali, vitamine con supplementi minerali), gli antiacidi, il magnesio e determinati medicamenti orali influenzano l'assorbimento dell'alendronato se assunti in concomitanza. Pertanto, prima di assumere un altro medicamento o alimento/bevanda, i pazienti devono attendere almeno mezz'ora dopo l'assunzione di Fosavance. Una terapia concomitante con analoghi attivi della vitamina D (ad es. calcitriolo) o fluoruro per il trattamento dell'osteoporosi non è stata esaminata e non è raccomandata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
In studi in cui Fosamax (alendronato) è stato somministrato in combinazione con estrogeni (intravaginali, transdermici od orali) a donne con osteoporosi postmenopausale non sono stati osservati effetti indesiderati correlati all'assunzione concomitante delle due sostanze.
Non sono stati effettuati studi sistematici per la valutazione delle interazioni dell'alendronato su legame proteico, escrezione urinaria o metabolismo di altri medicamenti; tuttavia, non sono attese interazioni clinicamente significative con altri medicamenti (vedere «Farmacocinetica»). Tali effetti non sono stati osservati nemmeno in studi sull'osteoporosi in uomini e in donne in postmenopausa e in studi sull'osteoporosi indotta da glucocorticoidi in uomini e in donne in postmenopausa.
La ranitidina somministrata per via endovenosa ha raddoppiato la biodisponibilità dell'alendronato somministrato per via orale. Non è nota la rilevanza clinica di questo dato, né se anche gli inibitori orali della pompa protonica causino simili aumenti di tale entità.
Poiché l'uso di FANS può essere associato a irritazioni gastrointestinali, i FANS devono essere usati solo con cautela in concomitanza con l'alendronato.
Colecalciferolo
Olestra, oli minerali, orlistat e resine a scambio ionico sequestranti gli acidi biliari (ad es. colestiramina, colestipolo) possono ostacolare l'assorbimento della vitamina D. Gli anticonvulsivanti, la cimetidina e i tiazidi possono aumentare il metabolismo della vitamina D.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Gli studi sulla funzione riproduttiva negli animali condotti con alendronato non hanno mostrato rischi per il feto, ma non sono disponibili studi controllati nelle donne in gravidanza. Pertanto, Fosavance non deve essere somministrato durante la gravidanza (vedere «Controindicazioni»).
Allattamento
Fosavance non è stato esaminato in donne in allattamento e pertanto non deve essere usato (vedere «Controindicazioni»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi per valutare gli effetti sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine. Tuttavia, determinati effetti indesiderati riportati durante l'utilizzo di Fosavance possono influenzare la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine. La reazione individuale a Fosavance può variare (vedere «Effetti indesiderati»).
Effetti indesiderati
I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati con l'alendronato nell'ambito di studi clinici e/o dopo l'introduzione sul mercato: comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1000, <1/100; raro: ≥1/10'000, <1/1000; molto raro <1/10'000, compresi singoli casi:
Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazioni di ipersensibilità compresi orticaria e angioedema.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Raro: ipocalcemia sintomatica, generalmente associata a fattori predisponenti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea.
Dall'introduzione sul mercato sono stati riferiti capogiro e disgeusia.
Patologie dell'occhio
Raro: uveite, sclerite, episclerite.
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Dall'introduzione sul mercato sono stati riferiti vertigini e raramente colesteatoma del canale uditivo esterno (osteonecrosi focale).
Patologie gastrointestinali
Comune: dolore addominale, dispepsia, stipsi, diarrea, flatulenza, ulcera esofagea, disfagia, distensione, reflusso.
Non comune: nausea, vomito, gastrite, esofagite, erosioni esofagee, melena.
Raro: restringimenti dell'esofago, ulcere orofaringee; ulcere gastriche, ulcere duodenali, SUP (sanguinamento, ulcere, perforazioni) del tratto gastrointestinale superiore (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: eruzione cutanea, prurito, eritema, alopecia.
Raro: eruzione cutanea con fotosensibilità.
Molto raro e singoli casi: reazioni cutanee serie inclusa la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: dolore muscoloscheletrico (osseo, muscolare o articolare).
Raro: articolazioni tumefatte, dolore muscoloscheletrico grave (osseo, muscolare o articolare) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Dall'introduzione sul mercato sono stati riportati casi di osteonecrosi localizzata della mandibola/mascella, generalmente correlata ad avulsione dentale e/o infezione locale (inclusa osteomielite) associata a guarigione ritardata.
Dall'introduzione sul mercato sono state riportate fratture a bassa energia della diafisi femorale e di altre ossa (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Raro: sono stati osservati edemi periferici e sintomi transitori indicativi di una reazione di fase acuta (mialgia, malessere, astenia e febbre), la maggior parte dei quali si è verificata all'inizio della terapia.
Esami diagnostici
Negli studi clinici sono state osservate diminuzioni asintomatiche, lievi e transitorie dei livelli sierici di calcio e fosfato in circa rispettivamente il 18% e il 10% delle pazienti trattate con alendronato 10 mg al giorno rispetto al 12% e 3% delle pazienti trattate con placebo. Tuttavia, in entrambi i gruppi di trattamento è stata osservata con la stessa frequenza una diminuzione del calcio sierico al di sotto di 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) e del fosfato sierico ≤2,0 mg/dl (0,65 mmol/l).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio/benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Alendronato
Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio di alendronato nell'essere umano. Ipocalcemia, ipofosfatemia ed effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale superiore quali disturbi gastrici, bruciore di stomaco, esofagite, gastrite o ulcere possono essere dovuti a un sovradosaggio orale. In questo caso devono essere somministrati latte o antiacidi, che legano l'alendronato. Visto il rischio di irritazione esofagea, non deve essere indotto il vomito e il paziente deve rimanere in posizione eretta.
Colecalciferolo
A posologie inferiori a 10'000 UI al giorno non è stata documentata tossicità da vitamina D nella terapia a lungo termine in adulti sani. In uno studio clinico con adulti sani, una dose giornaliera di 4000 UI di vitamina D3 somministrata per un massimo di 5 mesi non è stata associata a ipercalciuria o ipercalcemia.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
M05BB03
Farmacodinamica
Vedere «Meccanismo d'azione»
Meccanismo d'azione
Alendronato
L'alendronato è un bifosfonato che sulla base di studi sperimentali negli animali si accumula prevalentemente nelle zone di riassorbimento osseo (specialmente ad opera di osteoclasti), dove inibisce il riassorbimento osseo osteoclastico senza effetti diretti sulla formazione ossea. Poiché formazione ossea e riassorbimento osseo sono accoppiati, la formazione ossea diminuisce di conseguenza ma in misura minore rispetto al riassorbimento osseo. Ciò determina un progressivo aumento della massa ossea. Durante il trattamento con alendronato si forma un osso normale e l'alendronato viene integrato nella matrice in una forma farmacologicamente inattiva.
Colecalciferolo
La vitamina D3 viene prodotta nella cute con l'aiuto della luce UV attraverso la conversione del 7-deidrocolesterolo in provitamina D3. Successivamente ha luogo l'isomerizzazione non enzimatica in vitamina D3. In caso di insufficiente esposizione solare, la vitamina D3 diventa un fattore nutritivo essenziale. La vitamina D3 di origine cutanea e alimentare (accumulata nei chilomicroni) viene convertita in 25-idrossivitamina D3 a livello epatico. A livello renale viene convertita nell'ormone attivo mobilizzante il calcio, ossia la 1,25-diidrossivitamina D3 (calcitriolo), dal paratormone e dalla presenza di ipofosfatemia. L'effetto principale dell'1,25-diidrossivitamina D3 consiste nell'aumentare l'assorbimento intestinale di calcio e fosfato e di regolare il calcio sierico, l'escrezione renale di calcio e fosfato, la formazione ossea e il riassorbimento osseo.
Efficacia clinica
Studi con Fosavance
L'effetto di Fosavance (70 mg di alendronato/2800 UI di vitamina D3) sullo stato della vitamina D è stato dimostrato in uno studio multinazionale della durata di 15 settimane condotto su 717 donne in postmenopausa e uomini con osteoporosi (valore basale medio di 25-idrossivitamina D nel siero: 22,2 ng/ml [56 nmol/l]; intervallo: 9-90 ng/ml [22,5-225 nmol/l]). I pazienti hanno ricevuto Fosavance (70 mg/2800 UI) (n = 350 donne, 10 uomini) o Fosamax (70 mg di alendronato) (n = 332 donne, 25 uomini) una volta alla settimana; non erano consentiti altri integratori alimentari di vitamina D. La percentuale di pazienti con valore di 25-idrossivitamina D nel siero ≥15 ng/ml (37,5 nmol/l) è risultata significativamente più alta con Fosavance (70 mg/2800 UI) (89%) che con l'alendronato da solo (68%). La percentuale di pazienti con un valore di 25-idrossivitamina D nel siero ≥9 ng/ml (22,5 nmol/l) è risultata significativamente più alta con Fosavance (70 mg/2800 UI) (99%) che con l'alendronato da solo (87%). Non sono emerse differenze tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda i valori medi di calcio sierico e di fosfato o calcio nelle urine delle 24 ore.
L'efficacia di Fosavance (70 mg di alendronato/2800 UI di vitamina D3) con una dose aggiuntiva di 2800 UI di vitamina D3, per una dose totale di 5600 UI alla settimana, è stata dimostrata in uno studio di estensione della durata di 24 settimane condotto su 652 donne in postmenopausa e uomini affetti da osteoporosi. I pazienti del gruppo vitamina D 2800 hanno ricevuto Fosavance (70 mg/2800 UI) (N = 305 donne, 21 uomini) e quelli del gruppo vitamina D 5600 hanno ricevuto un supplemento di 2800 UI di vitamina D (N = 314 donne, 12 uomini) una volta alla settimana; erano consentiti ulteriori supplementi di vitamina D. Dopo 24 settimane, i valori sierici medi di 25-idrossivitamina D nel gruppo vitamina D 5600 erano significativamente più elevati (27,9 ng/ml; 70 nmol/l) che nel gruppo vitamina D 2800 (25,6 ng/ml; 64 nmol/l). La percentuale di pazienti con un valore di 25-idrossivitamina D nel siero ≥15 ng/ml (37,5 nmol/l) è risultata più alta nel gruppo vitamina D 5600 che nel gruppo vitamina D 2800 (96,9% rispetto a 94,4%). La percentuale di pazienti con un valore di 25-idrossivitamina D nel siero ≥9 ng/ml (22,5 nmol/l) è risultata più alta nel gruppo vitamina D 5600 che nel gruppo vitamina D 2800 (100% rispetto a 99,7%). Non sono emerse differenze tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda i valori medi di calcio sierico e di fosfato o calcio nelle urine delle 24 ore. Al termine dell'estensione di 24 settimane non vi erano differenze nella percentuale di pazienti con ipercalciuria.
Studi su Fosamax
Trattamento dell'osteoporosi nelle donne in postmenopausa
Effetto sulla densità minerale ossea
L'efficacia di una dose giornaliera di 10 mg di Fosamax in donne con osteoporosi dopo la menopausa è stata confermata in 4 studi clinici della durata di 2 o 3 anni. Nelle pazienti trattate con Fosamax da 10 mg al giorno, l'aumento medio della densità minerale ossea (Bone Mineral Density [BMD]) a livello di colonna lombare, collo del femore e trocantere dopo 3 anni è stato rispettivamente dell'8,82%, del 5,90% e del 7,81% rispetto a placebo (dati aggregati dei due studi di maggiori dimensioni, praticamente con lo stesso disegno; tutti i partecipanti di entrambi i gruppi hanno ricevuto un supplemento di calcio di 500 mg).
Questi aumenti sono risultati statisticamente significativi in tutti gli studi e per ognuna delle localizzazioni studiate, sia rispetto ai valori basali sia rispetto al gruppo di controllo con placebo. Anche la densità minerale ossea dell'intero scheletro è aumentata significativamente in entrambi gli studi, per cui si può presumere che la massa ossea a livello di colonna vertebrale e anca non sia aumentata a scapito di altre parti dello scheletro. Un aumento della densità minerale ossea è stato osservato già dopo 3 mesi e, successivamente, durante l'intero periodo di trattamento di 3 anni. Fosamax inverte quindi la progressione dell'osteoporosi.
Nell'estensione di 2 anni di questi studi, il trattamento giornaliero con Fosamax ha determinato un aumento continuo della densità minerale ossea della colonna lombare e del trocantere (aumento aggiuntivo assoluto tra 3 e 5 anni: colonna lombare 0,94%, trocantere 0,88%). La densità minerale ossea a livello di collo del femore e polso e la densità minerale ossea totale sono state mantenute.
L'efficacia di Fosamax è risultata indipendente da età, appartenenza etnica, tasso di turnover osseo prima della terapia, funzionalità renale (vedere anche «Cinetica di gruppi di pazienti speciali») e terapia concomitante (vedere anche «Interazioni»).
Nelle pazienti con osteoporosi postmenopausale è stato valutato il decorso dopo l'interruzione di un trattamento con Fosamax di uno o due anni. Dopo l'interruzione del trattamento, il tasso di turnover osseo è gradualmente tornato ai livelli pre-trattamento e non è stato osservato un ulteriore aumento della massa ossea né un'accelerazione della degradazione ossea. Questi dati indicano che il trattamento giornaliero con Fosamax deve essere proseguito per ottenere un aumento progressivo della massa ossea.
L'equivalenza terapeutica tra la compressa settimanale di Fosamax 70 mg e Fosamax 10 mg al giorno è stata dimostrata in uno studio di un anno in donne con osteoporosi postmenopausale. L'aumento medio della densità minerale ossea della colonna lombare a un anno è stato del 5,1% (IC 95%: 4,8%; 5,4%) nel gruppo trattato con la compressa settimanale e del 5,4% (IC 95%: 5,0%; 5,8%) nel gruppo trattato con Fosamax 10 mg al giorno. I due gruppi di trattamento erano anche comparabili in termini di aumento della densità minerale ossea in altre sedi dello scheletro. Con la compressa settimanale è stato esaminato solo l'effetto sulla densità minerale ossea, ma non quello sulla frequenza delle fratture. Questi dati supportano l'ipotesi che la compressa settimanale di Fosamax 70 mg riduce l'incidenza delle fratture similmente al trattamento giornaliero (vedere sotto).
Effetto sulla frequenza delle fratture
Una valutazione dei dati aggregati a 3 anni dei due studi di grandi dimensioni su donne in postmenopausa con osteoporosi (N = 881; Fosamax: 526, placebo: 355) ha evidenziato una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante del 48% nel numero di pazienti che avevano subito una o più fratture vertebrali con Fosamax una volta al giorno rispetto al gruppo trattato con placebo (p = 0,034; 3,2% con Fosamax vs 6,2% con placebo). Dall'analisi di tutte le pazienti con fratture vertebrali è emersa una minore perdita di altezza corporea (5,9 mm rispetto a 23,3 mm) con Fosamax grazie a una riduzione del numero e della gravità delle fratture.
Una riduzione dell'incidenza di ulteriori fratture con Fosamax è stata osservata anche nel Vertebral Fracture Study, un sottostudio del Fracture Intervention Study (FIT). In questo sottostudio sono state incluse donne in postmenopausa con osteoporosi che al momento dell'ingresso nello studio presentavano già almeno una frattura vertebrale (da compressione). Dopo 3 anni è stata riscontrata una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante della percentuale di pazienti con: una o più fratture vertebrali nuove (Fosamax 7,9% vs placebo 15,0%; riduzione del rischio del 47%); due o più fratture vertebrali nuove (0,5% vs 4,9%; riduzione del 90%); una o più fratture vertebrali dolorose (2,3% vs 5,0%; riduzione del 54%); qualsiasi frattura clinica (cioè dolorosa) (13,8% vs 18,1%; riduzione del 26%); fratture dell'anca (1,1% vs 2,2%; riduzione del 51%, p= 0,047) e fratture del polso (2,2% vs 4,1%; riduzione del 48%, p= 0,013).
Nell'arco di tre anni, la riduzione della frequenza di fratture vertebrali (Fosamax vs placebo) in questo studio è stata coerente con i risultati dei due ampi studi precedenti (vedere sopra), nei quali il 20% delle donne presentava una frattura vertebrale già prima dell'ingresso nello studio.
L'analisi dei dati aggregati di altri 5 studi sull'osteoporosi ha mostrato una riduzione proporzionalmente simile delle fratture dell'anca e del polso. Nel complesso, questi risultati coerenti dimostrano l'efficacia di Fosamax nel ridurre l'incidenza delle fratture osteoporotiche a livello di colonna vertebrale, anca e polso e quindi a livello delle localizzazioni più frequenti delle fratture osteoporotiche nelle donne in postmenopausa.
Trattamento dell'osteoporosi negli uomini
Sebbene l'osteoporosi sia meno comune negli uomini rispetto alle donne in postmenopausa, negli uomini si verifica una percentuale significativa di fratture osteoporotiche. La prevalenza di deformazioni vertebrali sembra essere simile negli uomini e nelle donne. Un trattamento di 2 anni con Fosamax alla posologia di 10 mg al giorno in uomini affetti da osteoporosi ha ridotto l'escrezione renale di N-telopeptide reticolato del collagene di tipo I di circa il 60% e la fosfatasi alcalina osseo-specifica del 40% circa. Riduzioni simili sono state osservate in uno studio della durata di un anno in uomini trattati con Fosamax da 70 mg una volta alla settimana.
L'efficacia di Fosamax su uomini con osteoporosi è stata esaminata in due studi clinici.
In uno studio della durata di 2 anni, tutti i pazienti (di età compresa tra 31 e 87 anni, età media 63 anni) presentavano: 1) un T-score per la densità minerale ossea (BMD) ≤–2 a livello di collo del femore e ≤–1 a livello di colonna lombare oppure 2) una frattura osteoporotica e un T-score per la BMD ≤–1 a livello di collo del femore. 86 uomini avevano ridotti livelli di testosterone libero all'inizio dello studio. Gli uomini con una malattia seria del tratto gastrointestinale superiore (ad es. ulcera) entro un anno prima dell'inizio dello studio sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio. I pazienti nei gruppi con placebo e con principio attivo hanno ricevuto in aggiunta 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D al giorno. Dopo 2 anni, l'aumento medio della densità minerale ossea con Fosamax 10 mg al giorno rispetto a placebo è stato il seguente: colonna lombare 5,3%, collo del femore 2,6%, trocantere 3,1% e densità minerale ossea totale 1,6% (tutti p ≤0,001). Coerentemente con i più ampi studi condotti su donne in postmenopausa, in questi uomini Fosamax 10 mg al giorno ha ridotto l'incidenza di nuove fratture vertebrali (in base agli esami diagnostici radiologici quantitativi) rispetto a placebo (0,8% vs. 7,1%, p = 0,017) e, di conseguenza, anche la perdita di altezza corporea (-0,6 vs. -2,4 mm; p = 0,022).
In uno studio della durata di un anno (età compresa tra 38 e 91 anni, età media 66 anni), l'aumento medio della densità minerale ossea in corso di trattamento con Fosamax da 70 mg una volta alla settimana è stato significativo rispetto a placebo nelle seguenti sedi: colonna lombare 2,8% (p ≤0,001); collo del femore 1,9% (p = 0,007); trocantere 2,0% (p ≤0,001) e densità minerale ossea totale 1,2% (p = 0,018). Questi aumenti della densità minerale ossea sono risultati comparabili con quello osservato dopo un anno nello studio con Fosamax 10 mg una volta al giorno.
In entrambi gli studi, l'efficacia di Fosamax è risultata indipendente da età, funzione gonadica o valore basale della densità minerale ossea (collo del femore e colonna lombare).
Farmacocinetica
Assorbimento
Alendronato
Rispetto a una dose di riferimento endovenosa, la biodisponibilità media dell'alendronato dopo assunzione orale nelle donne è stata dello 0,64% a dosi comprese tra 5 e 70 mg somministrate dopo digiuno notturno e 2 ore prima di una colazione standardizzata.
L'alendronato delle compresse di Fosavance (70 mg/2800 UI e 70 mg/5600 UI) e della compressa di Fosamax 70 mg è bioequivalente.
La biodisponibilità orale negli uomini è risultata simile (0,6%) a quella nelle donne. Quando l'alendronato è stato somministrato un'ora o ½ ora prima di una colazione standardizzata, la sua biodisponibilità è diminuita (del 40% circa). Negli studi sull'osteoporosi, Fosamax è risultato efficace se assunto almeno 30 minuti prima della prima assunzione della giornata di un pasto o di una bevanda.
Per contro, la biodisponibilità è diminuita a valori trascurabili quando l'alendronato è stato assunto con una colazione standardizzata o fino a 2 ore dopo. La somministrazione concomitante di alendronato con caffè o succo d'arancia ha ridotto la biodisponibilità del 60% circa.
In soggetti sani, la somministrazione orale di prednisone (20 mg tre volte al giorno per 5 giorni) non ha alterato in misura sostanziale la biodisponibilità orale dell'alendronato (aumento medio dal 20% al 44%).
Colecalciferolo
In seguito alla somministrazione di Fosavance (70 mg/2800 UI) dopo digiuno notturno e due ore prima dell'assunzione di una colazione standardizzata, la media dell'area sotto la curva concentrazione sierica-tempo (AUC0-120 h) (non aggiustata per il livello di vitamina D3 endogena) per la vitamina D3 è risultata di 296,4 ng × h/ml. La concentrazione massima nel siero (Cmax) media della vitamina D3 è risultata di 5,9 ng/ml e il tempo mediano alla concentrazione massima nel siero (Tmax) è stato di 12 ore. In seguito all'assunzione di Fosavance (70 mg/5600 UI) dopo digiuno notturno e due ore prima dell'assunzione di una colazione standardizzata, la media dell'area sotto la curva concentrazione sierica-tempo (AUC0-80 h) (non aggiustata per il livello di vitamina D3 endogena) per la vitamina D3 è risultata di 490,2 ng × h/ml. La Cmax media della vitamina D3 è risultata di 12,2 ng/ml e il tempo mediano alla concentrazione massima nel siero (Tmax) è stato di 10,6 ore. La biodisponibilità della vitamina D3 in Fosavance (70 mg/2800 UI e 70 mg/5600 UI) è paragonabile a quella della vitamina D3 somministrata da sola.
Distribuzione
Alendronato
Studi preclinici dimostrano che, dopo l'assunzione, l'alendronato si distribuisce temporaneamente nei tessuti molli, ma poi si sposta rapidamente nelle ossa o viene escreto nelle urine. Nell'uomo, il volume medio di distribuzione allo stato stazionario al di fuori del tessuto osseo è di almeno 28 l. Dopo assunzione orale di dosi terapeutiche, la concentrazione del principio attivo nel plasma è troppo bassa per poter essere rilevata (inferiore a 5 ng/ml). Nel plasma umano, l'alendronato si lega alle proteine per il 78% circa.
Colecalciferolo
Dopo l'assorbimento, la vitamina D3 passa nel sangue come componente dei chilomicroni. La vitamina D3 si distribuisce rapidamente, soprattutto nel fegato, dove viene metabolizzata in 25-idrossivitamina D3, la principale forma di deposito. Quantità minori raggiungono i tessuti adiposo e muscolare, dove vengono accumulate come vitamina D3, per essere successivamente rilasciate nel torrente circolatorio. La vitamina D3 circolante è legata alla proteina legante la vitamina D.
Metabolismo
Alendronato
Non vi sono evidenze che l'alendronato venga metabolizzato nell'uomo o negli animali.
Colecalciferolo
La vitamina D3 viene rapidamente idrossilata nel fegato in 25-idrossivitamina D3 e poi metabolizzata a livello epatico in 1,25-diidrossivitamina D3, la forma biologicamente attiva. Prima dell'escrezione ha luogo un'ulteriore idrossilazione. Una piccola percentuale di vitamina D3 viene glucuronata prima dell'escrezione.
Eliminazione
Alendronato
Dopo la somministrazione di una singola dose endovenosa di alendronato marcato con 14C, il 50% circa della radioattività è stato escreto nelle urine entro 72 ore; la radioattività rilevata nelle feci è stata quasi nulla. Dopo la somministrazione di una singola dose e.v. di 10 mg, la clearance renale dell'alendronato è stata di 71 ml/min. La concentrazione plasmatica è diminuita di oltre il 95% entro 6 ore dall'iniezione endovenosa. L'emivita terminale nell'uomo, che riflette il rilascio della sostanza dallo scheletro, è stimata a più di 10 anni ed è dipendente dal tasso di rimodellamento osseo. Nel ratto, l'escrezione renale dell'alendronato non avviene mediante sistemi di trasporto acido o basico, per cui nell'uomo si prevedono effetti sull'escrezione di altri medicamenti attraverso questi sistemi.
Colecalciferolo
Dopo somministrazione di vitamina D3 radiomarcata a volontari sani, l'escrezione media della radioattività nelle urine è stata del 2,4% dopo 48 ore e nelle feci del 4,9% dopo 4 giorni. In entrambi i casi, la radioattività è stata escreta quasi esclusivamente sotto forma di metaboliti della sostanza originaria. L'emivita media della vitamina D3 nel siero dopo una dose orale di Fosavance (70 mg/2800 UI) è di circa 24 ore.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Studi preclinici mostrano che l'alendronato non depositato nell'osso viene rapidamente escreto nelle urine. In sperimentazioni sugli animali, dopo somministrazione cronica di dosi endovenose cumulative fino a 35 mg/kg non sono emerse evidenze di saturazione della captazione nel tessuto osseo. Sebbene non siano disponibili risultati clinici in proposito, è possibile ipotizzare che, analogamente a quanto rilevato nelle sperimentazioni sugli animali, l'escrezione di alendronato sia inferiore in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Pertanto, nelle pazienti con funzionalità renale compromessa ci si potrebbe attendere un accumulo superiore di alendronato a livello scheletrico (vedere «Posologia/impiego» e «Controindicazioni»).
Insufficienza epatica: non sono stati condotti studi. Poiché l'alendronato non viene metabolizzato e non viene escreto per via biliare, non si prevedono verosimilmente interazioni.
Dati preclinici
Alendronato
I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità cronica, genotossicità e potenziale cancerogeno non evidenziano ulteriori rischi per l'essere umano, non citati nelle rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali». Studi sui ratti hanno mostrato che la somministrazione di alendronato durante la gravidanza era associata all'insorgenza di distocia dovuta a ipocalcemia nelle madri. Negli studi sui ratti, dosi elevate hanno causato un'aumentata insorgenza di ossificazione fetale incompleta. La rilevanza di questa osservazione per l'uomo non è nota. Gli studi sulla funzione riproduttiva con l'alendronato negli animali non hanno mostrato effetti collaterali nei ratti a dosi fino a 25 mg/kg/giorno né nei conigli a dosi fino a 35 mg/kg/giorno.
Colecalciferolo
Non sono noti dati preclinici rilevanti per l'uso di Fosavance. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva a dosi di gran lunga superiori alla dose terapeutica nell'uomo.
Altre indicazioni
Stabilità
Questo medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Proteggere dalla luce e dall'umidità. Conservare le compresse nel blister originale fino al momento dell'assunzione. Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
57386 (Swissmedic).
Confezioni
Fosavance 70/2800 compresse settimanali e Fosavance 70/5600 compresse settimanali: 4 e 12 compresse. (B)
Titolare dell’omologazione
Organon GmbH
Lucerna
Stato dell'informazione
Luglio 2023
S-WPC-OG0217A-T-012023_low-energy-fractures/RCN100002504-CH