Foster® 100/6, 200/6, soluzione per inalazione in flacone pressurizzato
Chiesi SA
Composizione
Principi attivi
Beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato.
Eccipienti
Etanolo (6,96 mg [Foster 100/6] e 8,856 mg [Foster 200/6] per erogazione), acido cloridrico, norflurano (HFA-134a, gas propellente).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione per inalazione in flacone pressurizzato.
Foster 100/6
Ogni erogazione (erogata dall'inalatore) contiene: 100 microgrammi di dipropionato di beclometasone e 6 microgrammi di fumarato di formoterolo diidrato. Ciò corrisponde a una dose erogata attraverso il boccaglio pari a 84,6 microgrammi di dipropionato di beclometasone e 5 microgrammi di fumarato di formoterolo diidrato.
Foster 200/6
Ogni erogazione (erogata dall'inalatore) contiene: 200 microgrammi di dipropionato di beclometasone e 6 microgrammi di fumarato di formoterolo diidrato. Ciò corrisponde a una dose erogata attraverso il boccaglio pari a 177,7 microgrammi di dipropionato di beclometasone e 5,1 microgrammi di fumarato di formoterolo diidrato.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Foster 100/6
Asma
Foster 100/6 è indicato nel trattamento regolare dell'asma, nei casi in cui sia giustificata la somministrazione per via inalatoria di un farmaco che associ un corticosteroide a un broncodilatatore beta-2 agonista a lunga durata d'azione:
·nei pazienti, a partire dai 18 anni, non sufficientemente controllati dalla terapia corticosteroidea per via inalatoria e dall'assunzione, su richiesta, di un broncodilatatore beta-2 agonista a breve durata d'azione per via inalatoria.
Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)
Trattamento sintomatico dei pazienti affetti da BPCO grave (VEMS <50% del valore teorico) con anamnesi di esacerbazioni ripetute, nei quali persistono sintomi respiratori significativi nonostante un trattamento regolare con broncodilatatori a lunga durata d'azione.
Foster 200/6
Asma
Foster 200/6 è indicato nel trattamento regolare dell'asma, nei casi in cui sia giustificata la somministrazione per via inalatoria di un farmaco che associa un corticosteroide e un broncodilatatore beta-2 agonista a lunga durata d'azione:
·nei pazienti, a partire dai 18 anni, non sufficientemente controllati dalla terapia con corticosteroidi per via inalatoria e dall'assunzione di un broncodilatatore beta-2 agonista a breve durata d'azione per via inalatoria su richiesta.
Posologia/Impiego
Esclusivamente per via inalatoria. Poiché i principi attivi di Foster vengono rilasciati nei polmoni tramite inalazione, è fondamentale utilizzare correttamente l'aerosol dosatore. I pazienti devono essere accuratamente informati (vedere «Note relative alla somministrazione» e «Uso dell'inalatore»).
Posologia
Asma
La dose iniziale deve essere scelta in base alla gravità della malattia (vedere le linee guida attuali, ad esempio GINA). La posologia di Foster deve poi essere adeguata al fine di individuare la dose minima che consenta di ottenere il controllo dei sintomi. Il medico verificherà regolarmente che il dosaggio prescritto sia adeguato per un trattamento ottimale del paziente e che venga modificato solo su consiglio medico. Una volta ottenuto il controllo dei sintomi con la posologia minima raccomandata, si potrà prendere in considerazione la somministrazione di un solo corticosteroide come fase successiva nella ricerca del trattamento minimo efficace.
I pazienti devono essere informati della necessità di assumere il trattamento quotidianamente, anche in assenza di sintomi.
Nei casi di asma grave, sono indicati controlli medici regolari, poiché possono verificarsi situazioni potenzialmente letali. I pazienti affetti da asma grave presentano sintomi costanti, esacerbazioni frequenti, valori di PEF (flusso espiratorio di picco) inferiori al 60% rispetto alla norma, con una variabilità del flusso di picco superiore al 30%, che non riescono a stabilizzarsi nonostante la somministrazione di un broncodilatatore. In questi pazienti è indicata una terapia corticosteroidea ad alto dosaggio per via inalatoria o orale. Un improvviso aggravamento dei sintomi può richiedere un aumento della dose di corticosteroidi, che dovrebbe avvenire sotto controllo medico.
Tuttavia, l'effetto del pMDI (pressurized Metered Dose Inhaler) 200/6 mcg sulla prevenzione delle esacerbazioni pericolose dell'asma non è stato specificamente studiato, in particolare a dosi elevate.
Se il dosaggio disponibile della combinazione fissa non consente di adeguare la posologia di ciascuno dei principi attivi in base alle esigenze del paziente, i beta-2 agonisti e/o i corticosteroidi dovranno essere somministrati separatamente.
Foster 100/6
Esistono due modalità di somministrazione terapeutica:
A. Trattamento di mantenimento: Foster 100/6 è utilizzato come trattamento di mantenimento regolare in associazione con un broncodilatatore ad azione rapida, somministrato separatamente per il trattamento a richiesta.
B. Trattamento di mantenimento e a richiesta: Foster 100/6 viene utilizzato sia come trattamento di mantenimento regolare sia, all'occorrenza, come trattamento a richiesta per alleviare i sintomi dell'asma.
A. Trattamento di mantenimento
È opportuno informare i pazienti che devono tenere sempre a portata di mano il broncodilatatore ad azione rapida per una somministrazione d'emergenza.
Adulti a partire dai 18 anni:
Da una a due inalazioni due volte al giorno.
La dose giornaliera massima è di 4 inalazioni al giorno.
B. Trattamento di mantenimento e a richiesta
I pazienti assumono quotidianamente Foster 100/6 come trattamento di mantenimento e utilizzano Foster 100/6 anche in caso di necessità, in risposta alla comparsa dei sintomi dell'asma. È opportuno informare i pazienti che devono tenere sempre a disposizione Foster per un trattamento di emergenza.
L'uso di Foster come trattamento di mantenimento e a richiesta sarà preso in considerazione in particolare nei pazienti:
·presentino un controllo insufficiente dell'asma e ricorrano al trattamento d'emergenza
·con una storia di esacerbazioni dell'asma che hanno richiesto un intervento medico.
È necessario un attento monitoraggio medico degli effetti indesiderati dose-dipendenti nei pazienti che assumono frequentemente dosi giornaliere elevate di Foster sotto forma di inalazioni a richiesta. Adulti a partire dai 18 anni:
La dose raccomandata per il trattamento di mantenimento è di un'inalazione due volte al giorno (un'inalazione al mattino e un'inalazione alla sera).
Se necessario, per alleviare i sintomi, i pazienti devono effettuare un'inalazione supplementare. Se i sintomi persistono dopo alcuni minuti, l'inalazione deve essere ripetuta. Se necessario, è possibile effettuare fino a un massimo di 6 inalazioni supplementari al giorno.
I pazienti che necessitano quotidianamente di più inalazioni di soccorso devono essere immediatamente invitati a consultare un medico. La loro asma dovrà essere rivalutata e la terapia di mantenimento riconsiderata.
Foster 200/6
Terapia di mantenimento
Foster 200/6 deve essere utilizzato esclusivamente come trattamento di mantenimento dell'asma. È necessario informare i pazienti che devono tenere sempre a portata di mano il proprio broncodilatatore ad azione rapida separato per la somministrazione d'emergenza.
Adulti a partire dai 18 anni:
Due inalazioni due volte al giorno.
La dose massima giornaliera è di 4 inalazioni al giorno.
Bambini e adolescenti
Dose raccomandata nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni:
La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Foster nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. I dati disponibili relativi a Foster 100/6 nei bambini di età compresa tra 5 e 11 anni e negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni sono descritti nelle sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica», ma non è possibile formulare alcuna raccomandazione relativa al dosaggio.
BPCO
Foster 100/6
Adulti a partire dai 18 anni:
Due inalazioni due volte al giorno.
Popolazioni particolari:
Non è necessario adeguare il dosaggio nei soggetti anziani. Non sono disponibili dati relativi all'uso di Foster in caso di insufficienza epatica o renale (vedere «Farmacocinetica»).
I pazienti devono ricevere istruzioni sul corretto utilizzo dell'inalatore (vedere «Note particolari/Note relative alla somministrazione»).
Nei pazienti che hanno difficoltà a coordinare la pressione sul flacone con l'inspirazione dell'aerosol erogato, è possibile utilizzare la camera di inalazione AeroChamber Plus® per la somministrazione del prodotto. Le istruzioni per l'uso corretto e la manutenzione dell'inalatore e della camera di inalazione devono essere fornite dal medico, dal farmacista o da un altro operatore sanitario, che dovrà assicurarsi che il paziente utilizzi correttamente il dispositivo al fine di garantire una diffusione ottimale del prodotto inalato nei polmoni. Il paziente può ottenere questo risultato, con l'ausilio dell'AeroChamber Plus®, effettuando un'inspirazione lunga e profonda attraverso la camera di inalazione non appena viene attivato il sistema.
I pazienti devono sciacquarsi la bocca o fare gargarismi con acqua oppure lavarsi i denti dopo l'inalazione (vedere «Avvertenze e precauzioni»).
Controindicazioni
Ipersensibilità nota al dipropionato di beclometasone, al fumarato di formoterolo diidrato o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere «Composizione»).
Avvertenze e misure precauzionali
Effetti cardiovascolari
I medicamenti contenenti agenti simpaticomimetici come il formoterolo presente in Foster possono provocare effetti cardiovascolari quali aritmie cardiache, ad es. tachicardia sopraventricolare ed extrasistoli. Inoltre, sono state segnalate alterazioni elettrocardiografiche, ad es. appiattimento dell'onda T, allungamento dell'intervallo QTc e riduzione della distanza ST, in caso di utilizzo di agonisti beta-2, come il formoterolo; la rilevanza clinica di tali alterazioni è tuttavia sconosciuta. Prima di prescrivere un trattamento a lungo termine con un agonista beta-2, come Foster, i pazienti affetti da BPCO devono sottoporsi a uno screening per le malattie cardiovascolari. A titolo precauzionale, si raccomanda inoltre di eseguire un ECG per verificare l'eventuale allungamento dell'intervallo QTc.
Foster deve essere somministrato con cautela (eventualmente sotto monitoraggio) nei pazienti affetti dalle seguenti patologie: aritmie cardiache, in particolare blocco atrioventricolare di terzo grado e tachiaritmie (ritmo cardiaco accelerato e/o irregolare), stenosi aortica subvalvolare idiopatica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, cardiopatia grave, in particolare infarto miocardico in fase acuta, cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca congestizia, vasculopatia obliterante, in particolare arteriosclerosi, ipertensione arteriosa e aneurisma.
È inoltre richiesta cautela nei pazienti con allungamento dell'intervallo QTc, accertato o sospetto, sia esso congenito o iatrogeno (QTc > 0,44 secondi). Il formoterolo stesso può indurre un allungamento dell'intervallo QTc.
Si raccomanda inoltre cautela in caso di utilizzo di Foster in pazienti affetti da tireotossicosi, diabete, feocromocitoma e ipopotassiemia non trattata.
Durante il trattamento con beta-2 agonisti può verificarsi ipopotassiemia grave. Si raccomanda particolare cautela in caso di asma grave, poiché tale effetto può essere aggravato dall'ipossia. L'ipopotassiemia può inoltre essere aggravata dalla somministrazione concomitante con altri farmaci (vedere «Interazioni») in grado di indurre ipopotassiemia, quali i derivati xantici, i corticosteroidi o i diuretici. In tali situazioni può essere raccomandabile monitorare i livelli sierici di potassio. Si raccomanda inoltre cautela nei pazienti affetti da asma instabile quando vengono utilizzati più farmaci broncodilatatori su richiesta. In questi pazienti è consigliabile monitorare i livelli sierici di potassio.
La somministrazione di formoterolo può causare un aumento della glicemia. Di conseguenza, nei pazienti diabetici è necessario monitorare attentamente la glicemia.
In caso di anestesia programmata con anestetici alogenati, la somministrazione di Foster deve essere interrotta almeno 12 ore prima dell'inizio dell'anestesia, a causa del rischio di aritmie cardiache.
Come tutti i farmaci per via inalatoria contenenti corticosteroidi, anche Foster deve essere usato con cautela in caso di tubercolosi polmonare attiva o quiescente e di infezioni fungine o virali delle vie respiratorie.
Si raccomanda di non interrompere bruscamente il trattamento con Foster.
Se i pazienti ritengono che il trattamento sia inefficace, è necessario consultare il proprio medico curante. L'uso crescente di broncodilatatori come farmaci di emergenza suggerisce un aggravamento della malattia sottostante, il che richiede una rivalutazione della terapia. Un peggioramento improvviso o progressivo del controllo dei sintomi dell'asma o della BPCO può essere potenzialmente letale e richiede un consulto medico urgente. In tal caso, si dovrà prendere in considerazione un potenziamento della terapia con corticosteroidi per via inalatoria o orale, oppure una terapia antibiotica in caso di infezione.
Il trattamento con Foster non deve essere avviato durante un'esacerbazione acuta e grave o durante un significativo peggioramento o una destabilizzazione acuta dell'asma.
Durante il trattamento con Foster sono possibili eventi avversi gravi correlati all'asma, nonché esacerbazioni. I pazienti devono essere invitati a proseguire il trattamento, ma anche a consultare un medico qualora i sintomi dell'asma rimangano insufficientemente controllati o si aggravino dopo l'inizio del trattamento con Foster.
Come con altri prodotti per via inalatoria, può svilupparsi un broncospasmo paradossale, associato a un aumento del sibilo bronchiale e a respiro accelerato immediatamente dopo l'assunzione del medicinale. Questi sintomi devono essere trattati immediatamente con un broncodilatatore per via inalatoria ad azione rapida. Il trattamento con Foster deve essere interrotto immediatamente, il paziente rivalutato e, se necessario, avviata un'altra terapia.
Foster non deve essere utilizzato come terapia di prima linea per l'asma.
Per il trattamento delle crisi asmatiche acute, il paziente deve avere sempre a disposizione un broncodilatatore ad azione rapida, ovvero Foster (per i pazienti che lo utilizzano sia come terapia di mantenimento che per alleviare i sintomi dell'asma) oppure un broncodilatatore ad azione rapida (per i pazienti che utilizzano Foster esclusivamente come terapia di mantenimento).
È opportuno ricordare ai pazienti di assumere Foster quotidianamente, secondo la prescrizione medica, anche in assenza di sintomi.
L'assunzione di Foster «su richiesta» deve essere presa in considerazione solo in risposta alla comparsa di sintomi asmatici al fine di alleviarli, ma non deve costituire un uso preventivo sistematico, come ad esempio per la prevenzione dell'asma da sforzo. Per tale uso, è opportuno ricorrere a un broncodilatatore ad azione rapida separato.
Una volta ottenuto il controllo dei sintomi dell'asma, si deve prendere in considerazione una riduzione graduale della dose di Foster. È importante sottoporre i pazienti a controlli regolari dopo la riduzione del trattamento. Deve essere utilizzata la dose efficace più bassa di Foster (vedere «Posologia/Modalità d'uso»).
I corticosteroidi per via inalatoria possono indurre effetti sistemici se utilizzati a lungo a dosi elevate. Tali effetti sono molto più rari con la somministrazione per via inalatoria rispetto a quella per via orale. I possibili effetti sistemici sono i seguenti: sindrome di Cushing, sintomi cushingoidi, soppressione surrenale, diminuzione della densità minerale ossea, cataratta e glaucoma e, più raramente, disturbi psicologici o comportamentali, tra cui iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, sindrome depressiva o comportamento aggressivo.
Di conseguenza, è importante sottoporre il paziente a controlli regolari e ridurre la dose di corticosteroide per via inalatoria fino alla dose minima efficace per il trattamento dell'asma.
L'uso della camera di inalazione AeroChamber Plus® può comportare un'esposizione sistemica leggermente superiore alle sostanze (vedere «Farmacocinetica»).
La somministrazione a lungo termine di corticosteroidi per via inalatoria ad alte dosi può provocare un'inibizione surrenale o addirittura un'insufficienza surrenale acuta. Le situazioni che favoriscono l'insufficienza surrenale acuta sono in particolare le seguenti: traumi, interventi chirurgici, infezioni o una riduzione troppo rapida del dosaggio. I sintomi sono solitamente atipici e possono consistere in anoressia, dolori addominali, perdita di peso, affaticamento, cefalea, nausea, vomito, ipotensione, disturbi della coscienza, ipoglicemia e convulsioni.
È necessario prendere in considerazione una terapia corticosteroidea sistemica di supporto per tutta la durata del periodo di stress o in caso di intervento programmato.
È opportuno usare cautela quando si sostituisce una terapia precedente con Foster, in particolare se si sospetta un rischio di soppressione surrenale da parte del trattamento precedente.
L'inibizione delle funzioni surrenali può persistere per un periodo piuttosto lungo dopo l'interruzione della terapia corticosteroidea per via orale. Anche i pazienti che in passato hanno avuto bisogno di una terapia corticosteroidea ad alto dosaggio in regime d'urgenza o che hanno ricevuto un trattamento prolungato con corticosteroidi per via inalatoria ad alto dosaggio sono esposti a questo rischio. È quindi opportuno discutere il rischio di insufficienza surrenalica persistente in caso di stress o di intervento chirurgico programmato e prendere in considerazione una terapia corticosteroidea di supporto in tali situazioni. In caso di soppressione grave, può essere necessario un parere specialistico prima di qualsiasi intervento.
I pazienti devono essere informati che Foster contiene una piccola quantità di etanolo (circa 7 mg per inalazione di Foster 100/6 e circa 9 mg per inalazione di Foster 200/6, il che equivale al massimo a 0,2 mg/kg e 0,25 mg/kg rispettivamente per dose di due inalazioni); a dosi normali, tale quantità è trascurabile e non comporta conseguenze per il soggetto trattato.
I pazienti dovranno sciacquarsi la bocca o fare gargarismi con acqua oppure lavarsi i denti dopo l'inalazione della dose prescritta, al fine di ridurre il rischio di candidosi orofaringea e di disfonia.
Disturbi visivi
Durante l'uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere segnalati disturbi visivi. Se un paziente presenta sintomi quali visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario valutare la possibilità di indirizzarlo a un oftalmologo per valutare le possibili cause, che possono includere la cataratta, il glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sereosa centrale (CSCR), che sono state segnalate in seguito all'uso di corticosteroidi sistemici e topici.
Foster 100/6
Polmonite nei pazienti con BPCO
È stato osservato un aumento dell'incidenza di casi di polmonite, in particolare di quelli che hanno richiesto il ricovero ospedaliero, nei pazienti affetti da BPCO e sottoposti a terapia con corticosteroidi per via inalatoria. Sebbene ciò non sia stato formalmente dimostrato in tutti gli studi clinici disponibili, tale rischio sembra aumentare con la dose di corticosteroide somministrata.
I dati disponibili non consentono di ritenere che il livello di rischio di insorgenza di polmonite vari in funzione del corticosteroide per via inalatoria utilizzato.
È opportuno mantenere un'attenzione particolare nei pazienti affetti da BPCO, poiché i sintomi della polmonite possono assomigliare alle manifestazioni cliniche di un'esacerbazione della BPCO.
Il tabagismo, l'età avanzata, un basso indice di massa corporea (IMC) e la gravità della BPCO sono fattori di rischio per l'insorgenza di polmonite nei pazienti affetti da BPCO.
Interazioni
Interazioni farmacocinetiche
Il dipropionato di beclometasone viene metabolizzato molto rapidamente dagli enzimi esterasi. Il ruolo del citocromo P450 (CYP 450) e della glicoproteina P (P-gp) sembra poco o per nulla rilevante, ma non è stato ancora del tutto chiarito.
Il beclometasone dipende in misura minore dal metabolismo del CYP3A rispetto ad altri corticosteroidi e, in generale, le interazioni sono improbabili; tuttavia, non si può escludere la possibilità di effetti sistemici in caso di uso concomitante con potenti inibitori del CYP3A (ad es. ritonavir, cobicistat) e, di conseguenza, si raccomanda cautela e un adeguato monitoraggio durante l'uso di tali agenti.
Interazioni farmacodinamiche
L'uso dei beta-bloccanti (anche sotto forma di collirio) deve essere evitato nei soggetti asmatici. In caso di uso indispensabile dei beta-bloccanti, l'effetto del formoterolo può essere ridotto o addirittura inibito.
Al contrario, l'uso concomitante di altri prodotti beta-adrenergici può determinare un effetto additivo. È quindi opportuno usare cautela nella prescrizione simultanea di formoterolo e teofillina o di farmaci beta-adrenergici.
Un trattamento concomitante con chinidina, disopiramide, procainamide, fenotiazine, antistaminici, inibitori della monoamino ossidasi e antidepressivi triciclici può provocare un allungamento dell'intervallo QTc e aumentare il rischio di aritmia ventricolare.
Inoltre, la L-dopa, la L-tiroxina, l'ossitocina e l'alcol possono alterare la tolleranza cardiaca dei beta-2-simpaticomimetici.
Un trattamento concomitante con inibitori della monoamino ossidasi o con farmaci dotati di proprietà simili, quali la furazolidone e la procarbazina, può provocare reazioni ipertensive.
Nei pazienti sottoposti contemporaneamente ad anestesia con idrocarburi alogenati, il rischio di aritmia è aumentato.
Una terapia concomitante con derivati della xantina, corticosteroidi o diuretici può potenziare l'effetto ipopotassiemico degli agonisti dei recettori beta-2 (vedere «Avvertenze e precauzioni»). Nei pazienti trattati con glicosidi digitalici, l'ipopotassiemia può aumentare il rischio di aritmia.
Foster contiene una piccola quantità di etanolo. Esiste un rischio teorico di interazione nei pazienti particolarmente sensibili in terapia con disulfiram o metronidazolo.
Gravidanza, allattamento
Fertilità
Non sono disponibili dati sull'uomo. In studi condotti sui ratti, la presenza di dipropionato di beclometasone a dosi elevate nella formulazione combinata è stata associata a una riduzione della fertilità nelle femmine e a embriotossicità.
Gravidanza
Non sono disponibili dati clinici rilevanti sull'uso di Foster nelle donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali riguardanti la combinazione di dipropionato di beclometasone e formoterolo hanno evidenziato tossicità riproduttiva in seguito a elevata esposizione sistemica (vedere «Dati preclinici»). Foster non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità. A causa dell'effetto antinfiammatorio dei beta-2-simpaticomimetici, l'uso di Foster immediatamente prima del parto, anche in situazioni eccezionali, deve essere attentamente valutato.
Allattamento
Non sono disponibili dati clinici rilevanti sull'uso di Foster nelle donne che allattano.
Sebbene non siano disponibili dati raccolti sugli animali, è probabile che il dipropionato di beclometasone, come gli altri corticosteroidi, venga secreto nel latte.
Sebbene non sia noto se il formoterolo passi nel latte materno, la sua presenza è stata rilevata negli animali durante l'allattamento.
Dopo aver valutato i benefici dell'allattamento per il bambino e quelli del trattamento per la madre, è necessario svezzare il bambino o interrompere il trattamento.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati condotti studi specifici sull'influenza di Foster sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari.
Effetti indesiderati
La presenza di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato può causare effetti indesiderati la cui natura e gravità sono identiche a quelle degli effetti indesiderati di ciascuno dei due principi attivi. Non vi sono indicazioni che suggeriscano l'insorgenza di eventi indesiderati specifici a seguito della somministrazione concomitante dei due principi attivi.
Elenco degli effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati osservati durante il trattamento con una combinazione fissa di dipropionato di beclometasone e formoterolo (Foster) e in monoterapia sono indicati di seguito.
Gli effetti indesiderati sono classificati per classe di sistemi organici secondo la classificazione MedDRA e per frequenza secondo la seguente convenzione:
Molto frequenti (≥1/10), frequenti (≥1/100 a <1/10), occasionali (≥1/1'000 a <1/100), rari (≥1/10'000 a <1/1'000), molto rari (≤1/10'000), frequenza sconosciuta (non stimabile sulla base dei dati disponibili).
I dati relativi alle reazioni avverse frequenti e poco frequenti provengono da studi clinici condotti su pazienti asmatici e su pazienti affetti da BPCO.
Infezioni e infestazioni
Frequenti: faringite, candidosi orale, polmonite (nei pazienti affetti da BPCO)*.
Occasionali: sindrome influenzale, infezione fungina orale, candidosi orofaringea, candidosi esofagea, candidosi vulvovaginale, gastroenterite, sinusite, rinite.
Disturbi ematologici e del sistema linfatico
Occasionali: granulocitopenia.
Molto rari: trombocitopenia.
Disturbi del sistema immunitario
Occasionali: dermatite allergica.
Molto rari: reazioni di ipersensibilità quali eritema ed edema delle labbra, del viso, degli occhi e della faringe.
Disturbi endocrini
Molto raro: Soppressione surrenale.
Disturbi del metabolismo e dell'alimentazione
Occasionali: ipokaliemia, iperglicemia.
Disturbi psichiatrici
Occasionali: irrequietezza.
Frequenza non nota: iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione, aggressività, disturbi di comportamento.
Disturbi del sistema nervoso
Frequenti: cefalea.
Occasionali: tremore, vertigini.
Disturbi oculari
Molto rari: glaucoma, cataratta.
Frequenza sconosciuta (non stimabile sulla base dei dati disponibili): Visione offuscata
Disturbi dell'orecchio e del labirinto
Occasionali: Otosalpingite.
Disturbi cardiaci
Occasionali: palpitazioni, intervallo QT corretto dell'elettrocardiogramma prolungato, modificazione dell'elettrocardiogramma, tachicardia, tachiaritmia, fibrillazione atriale *.
Raro: extrasistoli ventricolari, angina pectoris.
Disturbi vascolari
Occasionali: Iperemia, rossore.
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici
Frequenti: disfonia.
Occasionali: Tosse, tosse produttiva, irritazione della gola, crisi asmatica.
Raro: Broncospasmo paradosso
Molto rari: dispnea, esacerbazione dell'asma.
Disturbi gastrointestinali
Occasionali: Diarrea, bocca secca, dispepsia, disfagia, sensazione di bruciore alle labbra, nausea, disgeusia
Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo
Occasionali: prurito, eruzione cutanea, iperidrosi, orticaria.
Raro: edema di Quincke.
Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo
Occasionali: Spasmi muscolari, mialgie.
Disturbi renali e delle vie urinarie
Rari: nefrite.
Disturbi generali e anomalie nel sito di somministrazione
Molto rari: edemi periferici.
Esami di laboratorio
Occasionali: Proteina C-reattiva aumentata, conta delle piastrine aumentata, acidi grassi liberi aumentati, insulina ematica aumentata, corpi chetonici ematici aumentati, riduzione del cortisolo ematico*.
Raro: aumento della pressione arteriosa, diminuzione della pressione arteriosa.
Molto rari: diminuzione della densità ossea.
* Nel corso di uno studio clinico condotto su pazienti affetti da BPCO è stato segnalato un caso non grave di polmonite correlata al trattamento con Foster. Nel corso degli studi clinici condotti sulla BPCO sono stati osservati altri effetti indesiderati associati a Foster: riduzione della cortisolemia e fibrillazione atriale.
Come con le altre terapie per via inalatoria, è possibile l'insorgenza di broncospasmo paradossale (vedere «Avvertenze e precauzioni»).
Tra gli effetti indesiderati osservati, quelli specifici dell'uso del formoterolo sono i seguenti: ipopotassiemia, cefalea, tremore, palpitazioni, tosse, contratture muscolari e allungamento dell'intervallo QTc.
Gli effetti indesiderati specifici del dipropionato di beclometasone sono i seguenti: micosi orali, candidosi orale, disfonia e irritazione della gola.
Fare gargarismi o sciacquare la bocca con acqua ed eventualmente lavarsi i denti dopo l'uso del medicinale consente di ridurre il rischio di disfonia e candidosi. Una candidosi sintomatica può essere trattata con un antimicotico topico, pur proseguendo il trattamento con Foster.
I corticosteroidi per via inalatoria (ad esempio il dipropionato di beclometasone) possono avere effetti sistemici, soprattutto in caso di uso prolungato a dosi elevate. Si può trattare dei seguenti fenomeni: soppressione surrenale, diminuzione della densità minerale ossea, cataratta e glaucoma (vedere anche «Avvertenze e precauzioni»).
Sono state osservate anche reazioni di ipersensibilità quali rash, orticaria, prurito, eritema ed edema a livello di occhi, viso, labbra e gola.
Popolazione pediatrica
In uno studio di 12 settimane condotto su adolescenti asmatici, il profilo di sicurezza di Foster non si è discostato da quello del dipropionato di beclometasone in monoterapia.
Una formulazione pediatrica di Foster a base di dipropionato di beclometasone e fumarato di formoterolo 50/6 microgrammi per erogazione, somministrata a bambini asmatici di età compresa tra i 5 e gli 11 anni per un periodo di trattamento di 12 settimane, ha mostrato un profilo di sicurezza simile a quello del formoterolo e del dipropionato di beclometasone in monoterapia autorizzati in commercio. Questa formulazione è stata sviluppata nell'ambito degli studi richiesti sui bambini in Europa e non è disponibile sul mercato.
La stessa formulazione pediatrica di Foster 50/6 microgrammi per erogazione, somministrata a bambini asmatici di età compresa tra i 5 e gli 11 anni per 2 settimane, non ha dimostrato la non inferiorità rispetto alla combinazione libera di formoterolo e dipropionato di beclometasone in monoterapia in termini di tasso di crescita del segmento inferiore della gamba.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Dosi cumulative fino a 12 erogazioni di Foster 100/6 per via inalatoria (pari in totale a 1200 microgrammi di dipropionato di beclometasone e 72 microgrammi di formoterolo) somministrate nel corso di studi condotti su pazienti asmatici non hanno evidenziato effetti di alterazione delle funzioni vitali né hanno provocato effetti indesiderati gravi o molto gravi.
Un sovradosaggio di formoterolo può causare gli effetti specifici degli agonisti beta-2-adrenergici: nausea, vomito, cefalea, tremore, sonnolenza, palpitazioni, tachicardia, aritmie ventricolari, allungamento dell'intervallo QTc, acidosi metabolica, ipopotassiemia, iperglicemia.
In caso di sovradosaggio da formoterolo, è necessario monitorare le funzioni vitali e somministrare un trattamento sintomatico. Nei casi gravi, si raccomanda il ricovero ospedaliero. Si potrà prendere in considerazione l'uso di beta-bloccanti cardioselettivi, ma con grande cautela, tenuto conto del rischio di broncospasmo indotto dai beta-bloccanti. È necessario monitorare la potassiemia.
L'inalazione acuta di dosi di dipropionato di beclometasone superiori a quelle raccomandate può provocare una soppressione surrenale. Non è necessario intraprendere un trattamento specifico, poiché il ritorno alla normalità della funzione surrenale si ottiene spontaneamente nel giro di pochi giorni, come dimostrano i dosaggi plasmatici del cortisolo. In questi pazienti, il trattamento dovrà essere proseguito a dosi adeguate per il controllo dell'asma.
Il sovradosaggio cronico di beclometasone dipropionato per via inalatoria espone al rischio di soppressione surrenale (vedere «Avvertenze e precauzioni»). Potrebbe essere necessario monitorare la funzione surrenale. Il trattamento dovrà essere proseguito alla dose adeguata per il controllo dell'asma.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
R03AK08
Meccanismo d'azione
Farmacodinamica
Foster contiene dipropionato di beclometasone e formoterolo, principi attivi con meccanismi d'azione diversi. Come per gli altri farmaci per via inalatoria che associano un corticosteroide e un agonista beta-2, si osservano effetti additivi dei due principi attivi nella riduzione delle riacutizzazioni dell'asma.
Dipropionato di beclometasone
Alle dosi raccomandate, il dipropionato di beclometasone per via inalatoria esercita un effetto antinfiammatorio glucocorticoide a livello polmonare, con conseguente riduzione dei sintomi e delle riacutizzazioni dell'asma, con effetti indesiderati inferiori rispetto alla terapia corticosteroidea per via sistemica.
Fumarato di formoterolo diidrato
Il fumarato di formoterolo diidrato è un agonista beta-2-adrenergico selettivo che induce il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale nei pazienti con ostruzione reversibile delle vie aeree. L'effetto broncodilatatore si manifesta rapidamente, entro 1-3 minuti dall'inalazione, e persiste per 12 ore dopo l'inalazione di una singola dose.
Efficacia clinica
Asma
Efficacia clinica della terapia di mantenimento con Foster
Negli studi clinici condotti su adulti, la combinazione di formoterolo e beclometasone dipropionato ha migliorato i sintomi dell'asma e la funzione respiratoria, riducendo le riacutizzazioni.
L'efficacia di Foster 200/6 HFA, 2 spruzzi due volte al giorno, è stata valutata nell'ambito di uno studio pivotale di 12 settimane che ha confrontato l'effetto sulla funzione polmonare con quello di un trattamento con beclometasone dipropionato in monoterapia in pazienti asmatici non adeguatamente controllati da un trattamento precedente (CSI (corticosteroide per via inalatoria) ad alto dosaggio o combinazioni di CSI+LABA (β2-agonista a lunga durata d'azione) a dosaggio medio). Lo studio ha evidenziato, per Foster 200/6 HFA rispetto al beclometasone dipropionato (BDP) HFA, un aumento significativamente maggiore del DEP medio mattutino prima della somministrazione rispetto al valore basale (differenza media aggiustata di 18,53 L).
Uno studio di 24 settimane ha confrontato l'efficacia di Foster 200/6 HFA, 2 spruzzi due volte al giorno, con quella di una combinazione a dosaggio fisso approvata (fluticasone/salmeterolo 500/50, 1 spruzzo due volte al giorno) e a una monoterapia con beclometasone dipriopionato non extrafine (2000 µg/giorno). Lo studio ha dimostrato la non inferiorità di Foster 200/6 HFA rispetto alla combinazione a dosaggio fisso approvata (fluticasone/salmeterolo 500/50) con un limite di non inferiorità di -200 ml di VEMS e ha evidenziato solo differenze numeriche tra Foster 200/6 HFA e la monoterapia con beclometasone dipriopionato non extrafine per i criteri co-primari di efficacia (variazione del VEMS mattutino prima della somministrazione e percentuale di giorni completi senza sintomi di asma).
Efficacia clinica della terapia di mantenimento e a richiesta con Foster 100/6
In uno studio di 48 settimane su gruppi paralleli che ha coinvolto 1701 pazienti asmatici, l'efficacia di Foster somministrato come terapia di mantenimento (1 inalazione 2 volte al giorno) e come trattamento a richiesta (fino a 8 dosi al giorno in totale) è stata confrontata con quella di Foster come terapia di mantenimento (1 inalazione 2 volte al giorno) associato al salbutamolo come trattamento a richiesta in pazienti adulti affetti da asma non controllato da moderato a grave. I risultati hanno dimostrato che l'uso di Foster sia in terapia di mantenimento che a richiesta prolungava in modo significativo il tempo trascorso fino alla prima esacerbazione grave rispetto all'uso di Foster in terapia di mantenimento associato al salbutamolo come trattamento a richiesta (p<0,001 per le popolazioni Intention-to-treat e Per-Protocol). Il tasso di esacerbazioni gravi dell'asma per paziente e per anno è stato ridotto in modo significativo nel gruppo «trattamento di mantenimento e a richiesta» rispetto al gruppo salbutamolo: 0,1476 contro 0,2239, rispettivamente (riduzione statisticamente significativa: p < 0,001). I pazienti del gruppo «trattamento di mantenimento e su richiesta Foster» hanno ottenuto un miglioramento clinico significativo nel controllo dell'asma. Il numero medio di inalazioni al giorno del trattamento su richiesta e la percentuale di pazienti che ricorrevano al trattamento su richiesta sono diminuiti in modo simile in entrambi i gruppi.
* NB: Le esacerbazioni gravi sono definite come segue: un peggioramento dell'asma che richiede il ricovero ospedaliero o il trattamento al pronto soccorso oppure il ricorso a corticosteroidi per via sistemica per più di 3 giorni.
In un altro studio clinico, una singola dose di Foster 100/6 µg ha esercitato un rapido effetto broncodilatatore e ha alleviato rapidamente i sintomi di dispnea, in modo simile a quello del salbutamolo 200 µg/dose, durante una prova di provocazione con metacolina per l'induzione di broncospasmo in pazienti asmatici.
Popolazione pediatrica
In uno studio di 12 settimane condotto su pazienti adolescenti asmatici, Foster 100/6 microgrammi non si è dimostrato superiore al beclometasone dipropionato in monoterapia, né in termini di parametri della funzione polmonare (criterio principale: variazione del PEF mattutino pre-dose), né in termini di criteri di efficacia secondari o di misure di efficacia clinica.
È stato valutato l'effetto broncodilatatore di una singola dose di Foster 50/6 microgrammi per dose, una formulazione pediatrica sperimentale a base di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato, somministrata tramite la camera di inalazione AeroChamber Plus a bambini asmatici di età compresa tra i 5 e gli 11 anni, è stato valutato rispetto alla combinazione libera di e dipropionato di beclometasone e fumarato di formoterolo già in commercio. La non inferiorità di Foster 50/6 rispetto alla combinazione libera è stata dimostrata in termini di VEMS medio valutato nelle 12 ore successive alla somministrazione mattutina, poiché il limite inferiore dell'intervallo di confidenza al 95% della differenza delle medie aggiustate era pari a - 0,047 L, valore superiore al limite di non inferiorità predefinito di - 0,1 L.
Una formulazione pediatrica di Foster a base di dipropionato di beclometasone e fumarato di formoterolo 50/6 microgrammi per dose, somministrata a bambini asmatici di età compresa tra i 5 e gli 11 anni per un periodo di trattamento di 12 settimane, nonnon ha dimostrato né superiorità rispetto al dipropionato di beclometasone in monoterapia né inferiorità rispetto alla combinazione libera di dipropionato di beclometasone e fumarato di formoterolo in termini di parametri della funzione polmonare (criterio principale: variazione del VEMS mattutino pre-dose).
BPCO
Uno studio della durata di 48 settimane ha valutato gli effetti sulla funzione respiratoria e sul tasso di esacerbazioni (definite come periodi di terapia corticosteroidea per via orale e/o terapia antibiotica e/o ricovero ospedaliero) in pazienti affetti da BPCO grave (30% < VEMS% < 50% e ≥1 esacerbazione negli ultimi 12 mesi). In questo studio randomizzato a 3 gruppi paralleli, sono stati confrontati un trattamento con Foster 100/6, una terapia combinata con budesonide/formoterolo e un preparato a base di solo formoterolo.
I risultati di questo studio, che ha coinvolto 718 pazienti, hanno evidenziato effetti superiori di Foster 100/6 rispetto al solo formoterolo in termini di variazione del VEMS misurato prima della somministrazione della dose alla fine del trattamento (48 settimane), e hanno evidenziato, per lo stesso parametro, la non inferiorità di Foster 100/6 rispetto alla combinazione fissa di budesonide/formoterolo. Per quanto riguarda il tasso di esacerbazioni, in questo studio non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa tra i diversi gruppi di trattamento con e senza corticosteroidi per via inalatoria.
Farmacocinetica
Uno studio clinico ha permesso di confrontare l'esposizione sistemica a ciascuno dei principi attivi della combinazione fissa Foster — dipropionato di beclometasone e formoterolo — con quella ottenuta dopo la somministrazione separata di ciascuno dei principi attivi.
In uno studio farmacocinetico condotto su soggetti sani, i trattamenti con una singola dose della combinazione fissa Foster (4 spruzzi da 100/6 microgrammi) o con una singola dose di dipropionato di beclometasone CFC (4 spruzzi da 250 microgrammi, somministrato con un preparato che non è più in uso in Svizzera da molti anni) e formoterolo HFA (4 spruzzi da 6 microgrammi). L'area sotto la curva (AUC) del principale metabolita attivo del dipropionato di beclometasone (il 17-monopropionato di beclometasone) e la sua concentrazione plasmatica massima (Cmax) sono state ridotte rispettivamente del 35% e del 19% con la combinazione fissa rispetto a una formulazione non extrafine di dipropionato di beclometasone CFC (che non è più in uso in Svizzera). Per contro, la velocità di assorbimento era più rapida (0,5 ore contro 2 ore) con la combinazione fissa rispetto alla formulazione non extrafine di dipropionato di beclometasone CFC da sola.
Per il formoterolo, le concentrazioni plasmatiche massime erano simili dopo la somministrazione della combinazione fissa e di ciascuno dei principi attivi somministrati separatamente. L'esposizione sistemica era leggermente più elevata con Foster rispetto a quando i prodotti venivano somministrati separatamente.
Non vi sono elementi che suggeriscano l'esistenza di interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche (sistemiche) tra il dipropionato di beclometasone e il formoterolo.
Uno studio farmacocinetico con carbone attivo condotto su volontari sani ha dimostrato che la biodisponibilità polmonare del 17-monopropionato di beclometasone nella formulazione Foster 200/6 è dose-proporzionale rispetto a quella del dosaggio 100/6 solo per l'AUC {il rapporto medio tra la biodisponibilità sistemica nella formulazione 200/6 e nel dosaggio 100/6 è pari a 91,63 (intervallo di confidenza al 90%: 83,79; 100,20)}. Per il fumarato di formoterolo, il rapporto medio tra la biodisponibilità sistemica nella formulazione 200/6 e nel dosaggio 100/6 era pari a 86,15 (intervallo di confidenza al 90%: 75,94; 97,74).
In un altro studio farmacocinetico condotto su volontari sani senza sospensione di carbone, l'esposizione sistemica al beclometasone-17-monopropionato nella formulazione 200/6 è risultata proporzionale alla dose rispetto a quella del dosaggio 100/6 {il rapporto medio tra la biodisponibilità sistemica nella formulazione 200/6 e in quella 100/6 è pari a 89,2 (intervallo di confidenza al 90%: 79,8; 99,7)}. L'esposizione sistemica totale del fumarato di formoterolo è rimasta invariata; {il rapporto medio tra la biodisponibilità sistemica nella formulazione 200/6 e in quella 100/6 è pari a 102,2 (intervallo di confidenza al 90%: 90,4; 115,5)}.
L'uso della camera di inalazione AeroChamber Plus® ha determinato, nei volontari sani, un'esposizione sistemica leggermente superiore al formoterolo e al 17-monopropionato di beclometasone, il metabolita attivo del dipropionato di beclometasone (per entrambe le sostanze, la Cmax e l'AUC0-30 sono aumentate del 40-50%).
In uno studio farmacocinetico a dose singola (4 dosi da 100/6 microgrammi), non è stato possibile dimostrare la bioequivalenza tra Foster e una combinazione libera di dipropionato di beclometasone e formoterolo somministrata ad adolescenti asmatici di età compresa tra i 12 e i 17 anni nell'ambito di uno studio. Questo risultato era indipendente dall'uso o meno di una camera di inalazione (AeroChamber Plus®).
Nei casi in cui non è stata utilizzata una camera di inalazione, i dati disponibili indicano una concentrazione plasmatica massima inferiore del componente corticosteroide inalato di Foster rispetto alla combinazione libera (stima puntuale dei rapporti delle medie geometriche aggiustate per la Cmax del 17-monopropionato di beclometasone [B17MP] 84,38%, IC al 90% 70,22; 101,38).
Quando Foster è stato utilizzato con una camera di inalazione, la concentrazione plasmatica massima di formoterolo è aumentata di circa il 68% rispetto alla combinazione libera (stima puntuale dei rapporti delle medie geometriche aggiustati per la Cmax 168,41, IC al 90% 138,2; 205,2). Il significato clinico di queste differenze in caso di uso cronico è sconosciuto.
L'esposizione sistemica totale al formoterolo (AUC0-t) era equivalente a quella della combinazione libera, indipendentemente dall'uso della camera di inalazione. Per il 17-monopropionato di beclometasone, l'equivalenza è stata dimostrata solo in assenza di camera di inalazione, mentre l'IC al 90% dell'AUC0-t era leggermente al di fuori dell'intervallo di equivalenza quando veniva utilizzata la camera di inalazione (stima puntuale dei rapporti delle medie geometriche aggiustate 89,63%, IC 79,93; 100,50).
L'uso di Foster senza camera di inalazione negli adolescenti ha determinato, per il 17-monopropionato di beclometasone, un'esposizione sistemica totale (AUC0-t) inferiore a quella osservata negli adulti e, per il formoterolo, un'esposizione sistemica totale (AUC0-t) equivalente a quella osservata negli adulti. Inoltre, le concentrazioni plasmatiche massime medie (Cmax) di entrambe le sostanze erano inferiori negli adolescenti rispetto agli adulti.
In uno studio farmacocinetico a dose singola, la formulazione pediatrica sperimentale Foster 50/6 microgrammi per erogazione, somministrata con l'AeroChamber Plus® non è risultata bioequivalente a una combinazione libera di beclometasone dipropionato e formoterolo somministrata a bambini asmatici di età compresa tra i 5 e gli 11 anni. I risultati dello studio indicano un AUC0-t e una concentrazione plasmatica massima del componente corticosteroide per via inalatoria di Foster 50/6 inferiori a quelli della combinazione libera (stima puntuale dei rapporti delle medie geometriche aggiustate per l'AUC0-t del 17-monopropionato di beclometasone: 81%, IC al 90% 69,7; 94,8; Cmax: 82%, IC al 90% 70,1; 94,7). L'esposizione sistemica totale al formoterolo (AUC0-t) era equivalente a quella della combinazione libera, mentre la Cmax era leggermente inferiore per Foster 50/6 rispetto alla combinazione libera (stima puntuale dei rapporti delle medie geometriche aggiustate: 92%, IC al 90% 78;108).
L'uso di Foster 200/6 con la camera di inalazione AeroChamber Plus® ha aumentato il rilascio polmonare del metabolita attivo del dipropionato di beclometasone, il 17-monopropionato di beclometasone, e del formoterolo in volontari sani, rispettivamente del 25% e del 32%, mentre l'esposizione sistemica totale è risultata leggermente ridotta per il 17-monopropionato di beclometasone (del 17%) e il formoterolo (del 17%) e aumentata per il dipropionato di beclometasone immodificato (del 54%).
Dipropionato di beclometasone
Il dipropionato di beclometasone è un profarmaco con una bassa affinità di legame per i recettori dei glucocorticoidi che viene idrolizzato dagli enzimi (esterasi), dando origine a un metabolita attivo, il 17-monopropionato di beclometasone, la cui attività antinfiammatoria topica è più intensa di quella del profarmaco dipropionato di beclometasone.
Assorbimento, distribuzione e metabolismo
Dopo l'inalazione, il dipropionato di beclometasone viene rapidamente assorbito dai polmoni; prima dell'assorbimento, viene in gran parte trasformato nel suo principale metabolita attivo, il 17-monopropionato di beclometasone, sotto l'azione degli enzimi esterasi presenti nella maggior parte dei tessuti. La disponibilità sistemica del metabolita attivo è legata al suo deposito nei polmoni (circa il 36% della dose somministrata) e all'assorbimento gastrointestinale della frazione ingerita. La biodisponibilità del dipropionato di beclometasone ingerito è trascurabile, ma la trasformazione presistemica in 17-monopropionato di beclometasone comporta un assorbimento del 41% sotto forma di metabolita attivo.
L'esposizione sistemica aumenta in modo pressoché lineare con la dose inalata.
Dopo l'inalazione, la biodisponibilità assoluta è pari a circa il 2% della dose nominale per il dipropionato di beclometasone immodificato e al 62% per il 17-monopropionato di beclometasone.
Dopo somministrazione endovenosa, la farmacocinetica del dipropionato di beclometasone e del suo metabolita attivo è caratterizzata da un'elevata clearance plasmatica (rispettivamente 150 e 120 litri/ora), con un volume di distribuzione allo stato stazionario ridotto per il dipropionato di beclometasone (20 litri) e una distribuzione tissutale più marcata per il suo metabolita attivo (424 litri).
Il tasso di legame alle proteine plasmatiche è moderato.
Eliminazione
Il dipropionato di beclometasone viene escreto prevalentemente per via fecale, principalmente sotto forma di metaboliti polari.
L'escrezione renale del dipropionato di beclometasone e dei suoi metaboliti è trascurabile.
L'emivita terminale è di 0,5 ore per il dipropionato di beclometasone e di 2,7 ore per il 17-monopropionato di beclometasone.
Cinetica in alcuni gruppi di pazienti
La farmacocinetica del dipropionato di beclometasone non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale o epatica. Poiché il dipropionato di beclometasone viene metabolizzato molto rapidamente dalle esterasi presenti nel liquido intestinale, nel siero, nei polmoni e nel fegato, dando origine a prodotti più polari (21-monopropionato di beclometasone, 17-monopropionato di beclometasone e beclometasone), non vi è motivo di ritenere che l'insufficienza epatica modifichi la farmacocinetica e il profilo di tollerabilità del dipropionato di beclometasone.
Poiché né il dipropionato di beclometasone né i suoi metaboliti sono stati rilevati nelle urine, non è necessario considerare la possibilità di un aumento dell'esposizione sistemica in caso di insufficienza renale.
Formoterolo fumarato diidrato
Assorbimento e distribuzione
Dopo l'inalazione, il formoterolo viene rapidamente assorbito sia dai polmoni che dal tratto gastrointestinale. La frazione della dose inalata che viene ingerita dopo la somministrazione tramite un aerosol dosatore è compresa tra il 60% e il 90%. Almeno il 65% della frazione ingerita viene assorbito dal tratto gastrointestinale. Le concentrazioni plasmatiche massime del principio attivo immodificato vengono raggiunte entro 0,5-1 ora dalla somministrazione orale. Il tasso di legame del formoterolo alle proteine plasmatiche è del 61-64%, con il 34% legato all'albumina. Nell'intervallo di concentrazioni raggiunte alle dosi terapeutiche, non è stato osservato alcun fenomeno di saturazione del legame. Dopo somministrazione orale, l'emivita di eliminazione è di 2-3 ore. L'assorbimento del formoterolo è lineare dopo l'inalazione di 12-96 µg di fumarato di formoterolo.
Metabolismo
Il formoterolo è ampiamente metabolizzato e la via di trasformazione metabolica consiste essenzialmente in una coniugazione diretta a livello del gruppo idrossile fenolico. Il o coniugato con l'acido glucuronico è inattivo. La seconda via metabolica essenziale consiste in una O-demetilazione seguita da una glucuronidazione a livello del gruppo fenolico 2'-idrossile. Gli isoenzimi CYP2D6, CYP2C19 e CYP2C9 del citocromo P450 intervengono nella O-demetilazione del formoterolo. La trasformazione metabolica sembra avvenire essenzialmente nel fegato. A concentrazioni terapeutiche, il formoterolo non induce inibizione degli isoenzimi del CYP450.
Eliminazione
L'escrezione urinaria del formoterolo dopo una singola inalazione da un inalatore a polvere secca aumenta in modo lineare nell'intervallo di dosi compreso tra 12 e 96 µg. In media, l'8% e il 25% della dose vengono escreti rispettivamente in forma immodificata e sotto forma di formoterolo totale. Sulla base delle concentrazioni plasmatiche registrate dopo l'inalazione di una singola dose di 120 µg in 12 soggetti sani, l'emivita terminale è in media di 10 ore. Gli enantiomeri (R, R) e (S, S) rappresentano rispettivamente circa il 40% e il 60% del farmaco immodificato escreto nelle urine. La proporzione relativa dei due enantiomeri rimane costante nell'intero intervallo di dosi studiato e nulla indica un accumulo relativo di uno degli enantiomeri rispetto all'altro dopo somministrazione ripetuta.
Dopo somministrazione orale (da 40 a 80 µg), nei soggetti sani è stato rilevato nelle urine dal 6% al 10% della dose in forma intatta; fino all'8% della dose è stato rilevato sotto forma di glucuronide.
Complessivamente, il 67% di una dose orale di formoterolo viene escreto nelle urine (principalmente in forma metabolizzata) e il resto nelle feci. La clearance renale del formoterolo è di 150 ml/min.
Pazienti speciali
Insufficienza epatica/renale: la farmacocinetica del formoterolo non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica o renale. Tuttavia, poiché il formoterolo viene eliminato principalmente attraverso la metabolizzazione epatica, è prevedibile un aumento dell'esposizione in caso di cirrosi epatica grave.
Dati preclinici
I dati preclinici derivanti dagli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicologia da somministrazione ripetuta, tossicologia riproduttiva e dello sviluppo, condotti con la combinazione BDP/fumarato di formoterolo diidrato (Formoterolo), non hanno evidenziato rischi particolari per l'uomo.
Farmacologia di sicurezza
Associazione BDP/Formoterolo 100/6
A parte una diminuzione dell'attività locomotoria spontanea, non sono stati riportati risultati significativi negli studi di farmacologia di sicurezza dopo la somministrazione orale o intraduodenale di un'associazione BDP/formoterolo a 20 mg/kg. A questa dose per entrambi i principi attivi, l'esposizione degli animali è almeno 10 volte superiore all'esposizione umana ottenuta dopo la somministrazione della dose terapeutica più elevata (800 µg di BDP e 48 µg di formoterolo al giorno).
Nei ratti anestetizzati, la somministrazione intraduodenale della combinazione BDP/formoterolo (20 mg/kg) non ha determinato variazioni sistematiche di alcun parametro cardiovascolare o respiratorio. Non è stato osservato alcun effetto sulla durata del potenziale d'azione nelle fibre di Purkinje isolate da cani a concentrazioni di BDP/formoterolo pari a 20 ng/ml. Nelle cellule HEK 293 non è stata osservata alcuna interazione con i canali HERG-1 K+a concentrazioni fino a 200 ng/ml di BDP/formoterolo.
Tossicologia da somministrazione ripetuta
Associazione BDP/formoterolo 100/6
La dose NOAEL per la combinazione BDP+formoterolo era rispettivamente di 30+2 e 35+2 μg/kg/giorno nei ratti e nei cani dopo 13 settimane di trattamento. A queste dosi, l'esposizione sistemica al B17MP (principale metabolita del BDP) e al formoterolo era rispettivamente almeno due volte e circa una volta superiore all'esposizione umana prevista durante il trattamento clinico alla dose giornaliera massima di BDP/formoterolo (800/48 µg/giorno). Il profilo di tossicità della combinazione riflette quello dei due principi attivi somministrati singolarmente, senza aumento della tossicità né risultati inattesi. Per questo motivo non sono stati condotti studi cronici a lungo termine.
Non sono stati osservati segni di irritazione polmonare nei ratti e nei cani trattati con dosi elevate, rispettivamente fino a 808+52 o 294+17 μg/kg/giorno di BDP/formoterolo per 13 settimane consecutive. Non è stata osservata alcuna irritazione locale o tossicità sistemica dopo la somministrazione del farmaco in monoterapia. Gli effetti più rilevanti causati dalla combinazione BDP/formoterolo erano quelli legati all'effetto immunosoppressivo del BDP. Questi sono stati osservati in entrambe le specie (lieve diminuzione degli eosinofili e dei linfociti, nonché atrofia del tessuto linfatico, del timo e delle ghiandole surrenali). Sono stati osservati effetti cardiovascolari (fibrosi miocardica alla dose più elevata studiata: 294+17 µg/kg/giorno di BDP/Formoterolo) nei cani a causa della maggiore sensibilità di questa specie animale agli agonisti β2.
Tossicologia riproduttiva e dello sviluppo
Associazione BDP/Formoterolo 100/6
Gli studi di tossicologia riproduttiva con la combinazione BDP+formoterolo non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno a tutte le dosi studiate (fino ad almeno 500 e 6 volte l'esposizione generale rispetto alla dose umana per via inalatoria di 800+48 μg/kg/giorno di BDP+formoterolo). Non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità maschile. Non sono stati osservati nemmeno effetti nocivi sulla capacità riproduttiva dei genitori e sullo sviluppo dei feti e dei giovani a dosi fino a 0,2 mg/kg (corrispondenti a 8 volte la dose massima di BDP+formoterolo di 800+48 μg/giorno nell'uomo). A dosi più elevate, la sostanza ha causato complicazioni alla nascita e sono stati osservati segni di tossicità materna e fetale, a testimonianza di un'eccessiva attività farmacologica.
Genotossicità
Associazione BDP/formoterolo 100/6
Non è stato rilevato alcun effetto mutageno e/o genotossico della combinazione BDP+formoterolo nei vari test in vitro (test di Ames con ceppi di Salmonella typhimurium e test di aberrazione cromosomica su linfociti umani) e in vivo (test del micronucleo nei roditori).
Potenziale cancerogeno
BDP e formoterolo da soli
Durante studi di tossicità cronica (95 settimane per via inalatoria e 82 settimane per via orale) con BDP nei roditori a dosi molte volte superiori a quelle abitualmente somministrate all'uomo, non è stato osservato alcun effetto pre-neoplastico o neoplastico rilevante per l'uomo.
In studi di cancerogenicità per via orale della durata di almeno 2 anni su topi e ratti, il formoterolo non ha mostrato alcun potenziale rischio cancerogeno per l'uomo.
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con la combinazione BDP+formoterolo.
Tossicità dell'HFA-134a
Gli studi preclinici standard di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, cancerogenicità e tossicità riproduttiva relativi al gas propellente HFA-134a senza CFC non hanno evidenziato rischi particolari per l'uomo.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non pertinente.
Stabilità
Il medicinale non deve essere utilizzato oltre la data indicata dopo la dicitura «EXP» sulla confezione.
Note particolari relative alla conservazione
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Confezione contenente un aerosol da 120 dosi: prima della consegna al paziente, conservare in frigorifero (tra 2 e 8 °C); dopo la consegna al paziente, conservare a una temperatura non superiore a 25 °C e per un massimo di 3 mesi. Non congelare.
Confezione contenente 2 bombolette da 120 dosi: prima dell'uso, conservare in frigorifero (tra 2 e 8 °C). Dopo il primo utilizzo, conservare a una temperatura non superiore a 25 °C e per un massimo di 3 mesi. Non congelare.
La cartuccia contiene un liquido pressurizzato. Non esporre a temperature superiori a 50 °C. Non forare la cartuccia.
Note relative alla manipolazione
Uso dell'inalatore:
Per garantire il corretto utilizzo del dispositivo da parte del paziente, il medico o un altro operatore sanitario deve mostrare al paziente come utilizzare l'inalatore. L'uso corretto del dispositivo per inalazione è essenziale per l'efficacia del trattamento. È necessario informare il paziente della necessità di leggere attentamente il foglietto illustrativo e di attenersi alle raccomandazioni d'uso ivi riportate.
Un contatore di dosi sul retro dell'inalatore Foster indica il numero di dosi rimanenti.
Il contatore di dosi conta alla rovescia la quantità di dosi rimanenti con incrementi di 1.
Il paziente deve essere informato che, in caso di caduta dell'inalatore, potrebbe verificarsi un azzeramento accidentale del contatore o dell'indicatore delle dosi.
Prima del primo utilizzo dell'inalatore, dopo la pulizia settimanale o in caso di inutilizzo per 14 giorni o più, il paziente deve prima erogare una boccata a vuoto per verificare il corretto funzionamento del dispositivo. Dopo aver testato il dispositivo per la prima volta, il paziente deve assicurarsi che il contatore delle dosi indichi 120 dosi. Per quanto possibile, i pazienti devono stare in piedi o seduti in posizione eretta durante le inalazioni.
1.I pazienti devono rimuovere il cappuccio protettivo dal boccaglio e verificare che quest'ultimo sia pulito, privo di polvere, sporco o qualsiasi altro corpo estraneo.
2.I pazienti devono espirare il più lentamente e profondamente possibile.
3.I pazienti devono tenere la cartuccia in posizione verticale, indipendentemente dalla posizione del corpo, rivolta verso l'alto, e stringere il boccaglio tra le labbra senza morderlo.
4.I pazienti devono inspirare lentamente e profondamente attraverso la bocca. Non appena inizia l'inspirazione, devono premere sulla parte superiore dell'inalatore per rilasciare una boccata.
5.I pazienti devono trattenere il respiro il più a lungo possibile, quindi rimuovere l'inalatore dalla bocca ed espirare lentamente. I pazienti non devono espirare nell'inalatore.
Per inalare un'altra dose, i pazienti devono mantenere l'inalatore in posizione verticale per circa 30 secondi e ripetere i passaggi da 2 a 5.
IMPORTANTE: I pazienti non devono eseguire i passaggi da 2 a 5 troppo rapidamente.
Dopo l'uso, rimettere il cappuccio protettivo.
Si raccomanda ai pazienti di procurarsi un nuovo inalatore quando il contatore delle dosi indica che ne rimangono solo 20. L'inalatore non deve più essere utilizzato quando il contatore indica «0», poiché le dosi residue nel dispositivo potrebbero non erogare la dose terapeutica completa.
Se durante la somministrazione del prodotto fuoriesce una nuvoletta dall'inalatore o da entrambi i lati della bocca, l'inalazione dovrà essere ripetuta a partire dalla fase 2.
Nei pazienti con ridotta forza di presa, l'utilizzo del dispositivo può essere facilitato tenendo l'inalatore con entrambe le mani. In questo caso, è necessario posizionare gli indici sulla parte superiore della cartuccia dell'inalatore e entrambi i pollici alla base dell'inalatore.
Pulizia
I pazienti devono essere informati della necessità di leggere attentamente le istruzioni per la pulizia dell'inalatore riportate nel foglietto illustrativo. Per la pulizia regolare (1 volta alla settimana) dell'inalatore, è necessario rimuovere il cappuccio dal boccaglio e pulire l'esterno e l'interno del boccaglio con un panno asciutto. I pazienti non devono mai rimuovere la cartuccia dall'inalatore né sciacquare con acqua o applicare alcun altro liquido per pulire il boccaglio.
Numero dell'omologazione
66747 (Swissmedic)
Confezioni
Foster 100/6
Confezione con 1 bomboletta da 120 dosi [B]
Confezione con 2 bombolette da 120 dosi [B]
Foster 200/6
Confezione con 1 bomboletta da 120 dosi [B]
Titolare dell’omologazione
Chiesi SA, Villars-sur-Glâne.
Distribuzione
OM Pharma Suisse SA, Villars-sur-Glâne
Stato dell'informazione
Febbraio 2026