IRESSA®
AstraZeneca AG
Composizione
Principi attivi
Gefitinib.
Sostanze ausiliarie
Nucleo della compressa
Lattosio monoidrato (163,5 mg per compressa rivestita con film)
Cellulosa microcristallina (E460)
Croscarmellosa sodica (E468)
Povidone K-29/32 (E1201)
Sodio laurilsolfato (E487)
Magnesio stearato (E470b)
Film di rivestimento
Ipromellosa (E464)
Macrogol 300 (E1521)
Ossido di ferro rosso (E172)
Ossido di ferro giallo (E172)
Titanio diossido (E171)
1 compressa rivestita con film contiene: 2,02 mg di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compresse rivestite con film da 250 mg
Indicazioni/Possibilità d'impiego
IRESSA è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti l'EGFR-TK (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Posologia/Impiego
Posologia abituale
La posologia raccomandata è di 1 compressa rivestita con film da 250 mg una volta al giorno. IRESSA può essere assunto indipendentemente dal cibo.
Se è stata dimenticata una dose di IRESSA, questa deve essere assunta non appena il paziente nota l'errore. Se mancano meno di 12 ore all'assunzione successiva, il paziente non deve più assumere la dose dimenticata. Non va assunta una dose doppia (due dosi contemporaneamente) per compensare un'assunzione dimenticata.
Se entro 2 mesi non subentra un miglioramento del quadro clinico, la terapia deve essere interrotta.
La compressa può essere disciolta anche in mezzo bicchiere d'acqua (non gasata) e assunta come sospensione. A questo scopo non si devono usare altri liquidi. Si deve porre in acqua la compressa intera e mescolare fino alla sua completa dissoluzione, senza schiacciarla (ciò dura circa 10 minuti). Quindi si deve bere subito la sospensione, riempire nuovamente il bicchiere a metà con acqua fresca e bere tutto il contenuto.
Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni
In caso di manifestazioni intense di effetti indesiderati quali diarrea o reazioni cutanee e qualora questi effetti indesiderati siano scarsamente tollerabili, spesso possono essere migliorati con una breve sospensione della terapia (fino a 14 giorni) (cfr. «Effetti indesiderati»). Successivamente si raccomanda di riprendere la terapia alla posologia normale (250 mg al giorno).
Istruzioni posologiche speciali
Non sono necessari aggiustamenti della dose in funzione dell'età, del peso corporeo, del sesso, dell'origine etnica o della funzionalità renale. I pazienti con transaminasi aumentate a causa di metastasi epatiche non necessitano di aggiustamenti della dose. In questo caso è richiesta particolare cautela con l'uso di IRESSA.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non sono raccomandati aggiustamenti della dose in caso di disfunzione epatica di grado da lieve a moderato. La somministrazione di IRESSA non è raccomandata in presenza di disfunzione epatica grave (cfr. «Farmacocinetica»).
Bambini e adolescenti
IRESSA non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
Gravidanza e allattamento.
Avvertenze e misure precauzionali
Il trattamento con IRESSA deve essere effettuato esclusivamente da un oncologo con esperienza nel trattamento di carcinomi polmonari.
Prima di usare IRESSA è importante determinare lo stato mutazionale dell'EGFR sulla base del tessuto tumorale. Se un campione di tumore non risulta analizzabile, è possibile usare il DNA tumorale circolante (circulating tumour DNA ctDNA) prelevato da un campione ematico (plasma). La determinazione diretta dello stato mutazionale a partire dal tessuto tumorale (ad es. mediante biopsia tumorale) è da preferire, poiché presenta una maggiore sensibilità rispetto alla determinazione dello stato mutazionale a partire dal DNA tumorale circolante.
In tutti i casi, al fine di evitare falsi negativi o falsi positivi, vanno utilizzati solo test robusti, affidabili e sensibili che abbiano dimostrato la capacità di determinare lo stato mutazionale dell'EGFR nei tumori o nel ctDNA.
La sicurezza e l'efficacia di IRESSA nei pazienti affetti da NSCLC metastatico, con tumore che presenta mutazioni dell'EGFR diverse dalla delezione dell'esone 19 o dalla sostituzione dell'esone 21 (L858R) non sono state dimostrate.
Durante il trattamento con IRESSA sono state osservate malattie polmonari interstiziali (ILD) a possibile esordio acuto e in alcuni casi con decorso fatale. Quando sintomi come dispnea, tosse o febbre peggiorano, si deve sospendere la terapia con IRESSA e chiarire la causa. Se viene diagnosticata una ILD, non si deve riprendere la somministrazione di IRESSA.
In uno studio giapponese caso-controllo (cfr. «Effetti indesiderati») sono stati identificati i seguenti fattori di rischio per lo sviluppo di una malattia polmonare interstiziale (ILD) e un aumento della mortalità: fumo, performance status scarso (PS ≥2), evidenze di riduzione della massa polmonare (≤50%), diagnosi recente di NSCLC (<6 mesi), presenza di ILD, età (≥55 anni) e malattie cardiache concomitanti.
Sono stati osservati aumenti delle transaminasi, talvolta associati a epatite. Vi sono state segnalazioni isolate di insufficienza epatica; in alcuni casi con esito fatale. Si raccomanda di effettuare periodicamente prove di funzionalità epatica. Qualora si manifestino alterazioni gravi, si deve prendere in considerazione l'interruzione del medicamento.
I medicamenti che causano un aumento significativo e persistente del pH gastrico possono ridurre la concentrazione plasmatica di gefitinib e pertanto diminuirne l'efficacia (cfr. «Interazioni»).
I pazienti devono essere avvisati che devono consultare immediatamente un medico se manifestano sintomi gastrointestinali gravi o persistenti come diarrea, nausea, vomito o inappetenza. Il trattamento di questi sintomi deve basarsi sul decorso clinico.
I pazienti che presentano segni e sintomi di sospetta cheratite come ad es. insorgenza acuta o peggioramento di infiammazione oculare, lacrimazione, fotosensibilità, visione offuscata, dolore oculare e/o arrossamento dell'occhio devono consultare immediatamente un oftalmologo.
Se viene confermata una diagnosi di cheratite ulcerativa, il trattamento con IRESSA deve essere sospeso. Se i sintomi non migliorano o si ripresentano alla ripresa del trattamento con IRESSA, si deve considerare l'interruzione permanente della terapia.
Non sono disponibili dati sul passaggio di IRESSA nel liquido cefalorachidiano.
Negli studi clinici con IRESSA sono stati osservati eventi cerebrovascolari.
Vi sono state segnalazioni isolate di perforazione gastrointestinale in pazienti con fattori di rischio come ad es. medicamenti concomitanti quali steroidi, FANS, ulcerazione gastrointestinale sottostante, età, fumo, metastasi intestinali nella sede di perforazione. Non è stato tuttavia possibile dimostrare un nesso causale con l'uso di IRESSA.
Sostanze ausiliarie di particolare interesse
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Lattosio
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.
Interazioni
Interazioni farmacocinetiche
Studi in vitro hanno mostrato che gefitinib viene principalmente metabolizzato tramite il CYP3A4.
Induttori del CYP3A4
In volontari sani, la somministrazione concomitante di rifampicina ha ridotto l'AUC media di gefitinib dell'83% rispetto al gruppo senza rifampicina. Gli induttori del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, barbiturici, rifampicina, erba di San Giovanni) possono quindi aumentare il metabolismo di gefitinib e ridurre la concentrazione plasmatica e quindi l'efficacia di IRESSA. Si deve evitare un trattamento concomitante di IRESSA e induttori del CYP3A4.
Inibitori del CYP3A4
La somministrazione concomitante di itraconazolo ha determinato, in volontari sani, un aumento dell'AUC media di gefitinib dell'80%. Questo aumento può essere clinicamente rilevante poiché gli effetti indesiderati mostrano una relazione con la dose e l'esposizione. Anche altri inibitori del CYP3A4 (ad es. altri micotici azolici, inibitori delle proteasi, eritromicina, claritromicina) potrebbero aumentare la tossicità di IRESSA. Se è necessario un trattamento concomitante con inibitori del CYP3A4, il paziente deve essere monitorato strettamente per possibile tossicità.
Altre interazioni
Studi in vitro hanno mostrato che il CYP2D6 viene potenzialmente inibito da gefitinib. In uno studio clinico, i pazienti hanno ricevuto gefitinib con metoprololo, un substrato del CYP2D6. Ciò ha determinato un aumento del 35% dell'esposizione a metoprololo. Pertanto, si impone cautela in caso di somministrazione combinata con substrati del CYP2D6.
Nei volontari la somministrazione concomitante di ranitidina ha determinato una riduzione dell'AUC di gefitinib del 47%. I medicamenti che inducono un aumento transitorio del pH gastrico (antiacidi) non devono essere assunti 2 ore prima e 1 ora dopo l'assunzione di IRESSA.
In alcuni pazienti che hanno assunto warfarin è stato segnalato un aumento del valore di INR (International Normalised Ratio) o sono stati riferiti eventi emorragici. Non sono disponibili esperienze con fenprocumone o acenocumarolo. Nei pazienti trattati con cumarinici si raccomanda uno stretto monitoraggio del tempo di protrombina o dell'INR.
Quando IRESSA viene somministrato assieme a vinorelbina, l'effetto neutropenico di vinorelbina viene potenziato.
Gravidanza, allattamento
Non sono disponibili dati sull'utilizzo di IRESSA in gravidanza e durante l'allattamento. Dagli studi sperimentali sugli animali è emersa una tossicità per la riproduzione. Questi studi hanno mostrato anche che gefitinib e determinati metaboliti passano nel latte di femmine di ratto che allattano (cfr. «Dati preclinici»). Un'inibizione del recettore del fattore di crescita epidermico (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) determina disturbi dello sviluppo embrionale.
Il trattamento durante la gravidanza è pertanto controindicato.
Le donne che potrebbero iniziare una gravidanza devono essere informate che devono evitare una gravidanza durante la terapia con IRESSA.
Alle donne che allattano al seno deve essere raccomandato di interrompere l'allattamento durante il trattamento con IRESSA.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Durante il trattamento con IRESSA è stata riferita astenia. IRESSA ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati del medicamento segnalati più comunemente, che hanno interessato oltre il 20% dei pazienti, sono stati diarrea, esantema, prurito, cute secca e acne. Questi effetti indesiderati si manifestano normalmente nel primo mese del trattamento e sono generalmente reversibili. In circa il 10% dei pazienti sono stati osservati effetti indesiderati di grado 3 o 4. Nel 3% dei pazienti la terapia è stata interrotta a causa di effetti indesiderati. In casi non comuni è stata segnalata polmonite interstiziale come complicanza grave.
Le categorie di frequenze sono definite come segue:
molto comune (≥1/10)
comune (≥1/100, <1/10)
non comune (≥1/1000, <1/100)
raro (≥1/10'000, <1/1000)
molto raro (<1/10'000).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: emorragia (come epistassi ed ematuria).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: anoressia (19,7%), lieve o moderata.
Patologie dell'occhio
Comune: congiuntivite, blefarite e secchezza oculare, generalmente di natura lieve.
Non comune: erosione corneale reversibile, talvolta a seguito di crescita aberrante delle ciglia, cheratite.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: malattia polmonare interstiziale (ILD) (grado 3 e 4) con decorso talvolta fatale.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: diarrea (34,9%), generalmente di natura lieve o moderata, raramente grave; nausea (17,8%), generalmente lieve; vomito (13,8%), generalmente lieve o moderato; stomatite (11,0%), prevalentemente lieve.
Comune: disidratazione a causa di diarrea, nausea, vomito o anoressia; bocca secca, generalmente lieve.
Non comune: pancreatite, perforazioni gastrointestinali.
Patologie epatobiliari
Molto comune: aumento di ALT (11,4%).
Comune: aumento di AST e/o della bilirubina totale.
Non comune: epatite*.
*Molto raro: casi isolati di insufficienza epatica; sono stati segnalati decessi.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: reazioni cutanee eritematose (57,9%), generalmente in forma di esantema acneiforme di grado lieve o moderato, talvolta associate a prurito e cute secca, incluse fissurazioni.
Comune: problemi ungueali, reazioni allergiche, inclusi angioedema e orticaria, alopecia.
Non comune: eritrodisestesia palmo-plantare.
Raro: alterazioni bollose incluse segnalazioni isolate di necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, vasculite cutanea.
Patologie renali e urinarie
Comune: aumento della creatinina, proteinuria, cistite.
Raro: cistite emorragica.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: astenia (17,7%), prevalentemente lieve.
Comune: piressia.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non esiste un trattamento specifico per l'eventualità di un sovradosaggio. Nell'ambito di studi clinici di fase I, i pazienti sono stati trattati con una dose giornaliera fino a 1000 mg. A una posologia più elevata si sono verificati alcuni effetti indesiderati (principalmente diarrea ed eruzione cutanea) con maggiore frequenza e di maggiore gravità. Si raccomanda di trattare sintomaticamente gli effetti indesiderati insorti in associazione a un sovradosaggio. In particolare se insorge diarrea grave, i pazienti devono essere trattati e monitorati attentamente.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L01EB01
Meccanismo d'azione
Gefitinib è un inibitore selettivo della tirosin chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico (Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosinkinase Inhibitor, EGFR-TKI). La tirosin chinasi dell'EGFR svolge un ruolo chiave nella conduzione del segnale che regola i processi di proliferazione, sopravvivenza cellulare, adesione intercellulare, migrazione e differenziazione cellulare. Una mutazione attivante l'EGFR può essere un fattore fondamentale nel favorire la crescita della cellula tumorale.
In diverse linee di cellule tumorali umane impiantate in topi nudi, gefitinib ha inibito la crescita tumorale, l'angiogenesi e la metastatizzazione ed è risultato associato a un'inibizione dell'attività della TK dell'EGFR.
Resistenza
La maggioranza dei tumori NSCLC con mutazioni sensibilizzanti della chinasi dell'EGFR prima o poi sviluppa una resistenza al trattamento con IRESSA, con tempo mediano alla progressione della malattia di un anno. In circa il 60% dei casi la resistenza è associata a una mutazione T790M secondaria, per la quale è possibile poi prendere in considerazione come linea di terapia successiva i TKI aventi come bersaglio la T790M. Altri potenziali meccanismi di resistenza segnalati in seguito a trattamento con sostanze che bloccano il segnale dell'EGFR comprendono: vie di segnalazione alternative come amplificazione dei geni HER2 e MET e mutazioni del PIK3CA. Nel 5-10% dei casi è stato anche osservato il passaggio fenotipico a carcinoma polmonare a piccole cellule (SCL).
Farmacodinamica
Cfr. anche «Meccanismo d'azione».
Efficacia clinica
Studio ISEL
In questo studio randomizzato, controllato con placebo, sono stati reclutati 1692 pazienti. IRESSA non ha dimostrato alcun vantaggio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza globale rispetto al placebo. Nei pazienti con adenocarcinoma, la sopravvivenza è risultata di 6,3 mesi per IRESSA e di 5,4 mesi per il placebo (Hazard Ratio [HR] 0,84; IC 0,68-1,03; p = 0,09). Un'analisi per sottogruppi ha evidenziato un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza nei pazienti di origine asiatica e nei non fumatori.
Studio INTEREST
In questo studio di fase III randomizzato, in aperto, 1466 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio localmente avanzato o metastatico, che avevano già ricevuto una chemioterapia a base di platino, sono stati trattati con gefitinib (250 mg una volta al giorno) o con docetaxel (75 mg/m2).
IRESSA ha dimostrato non inferiorità rispetto a docetaxel in rapporto alla sopravvivenza globale (HR 1,020; IC 96% 0,905-1,150, mediana 7,6 vs 8,0 mesi). La sopravvivenza libera da progressione è risultata comparabile nei due gruppi di trattamento (HR 1,04; IC 95% 0,93-1,18; p = 0,466; mediana 2,2 vs 2,7 mesi).
Il tasso di risposta obiettiva è risultato comparabile (9,1% vs 7,6%; odds ratio [OR] 1,22; IC 95% 0,82-1,84; p = 0,3257).
Studio IPASS
In questo studio asiatico di fase III, randomizzato, in aperto, l'efficacia e la tollerabilità di IRESSA come terapia di prima linea sono state confrontate con una chemioterapia combinata. 1217 pazienti con adenocarcinoma NSCLC in stadio avanzato (grado IIIB o IV), che non avevano ancora mai ricevuto una chemioterapia ed erano non fumatori, sono stati randomizzati a 250 mg di IRESSA o carboplatino (AUC 5,0-6,0)/paclitaxel (200 mg/m2) una volta al giorno.
IRESSA è risultato superiore a questa chemioterapia combinata per quanto riguarda la sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS) HR 0,741; IC 95% 0,651-0,845; p <0,001). La PFS è risultata di durata significativamente maggiore con IRESSA rispetto a carboplatino/paclitaxel nei pazienti con stato mutazionale dell'EGFR positivo (n = 261; HR 0,48; IC 95% 0,36-0,64; p <0,0001) e di durata significativamente maggiore con carboplatino/paclitaxel rispetto a IRESSA nei pazienti con stato mutazionale dell'EGFR negativo (n = 176; HR 2,85; IC 95% 2,05-3,98; p <0,0001).
Nei pazienti con stato mutazionale dell'EGFR positivo, i tassi di risposta obiettiva (Objective Response Rates ORR) sono risultati superiori con IRESSA (71,2%) rispetto a carboplatino/paclitaxel (47,3%) (OR 2,751; IC 95% 1,646-4,596; p = 0,0001).
Relativamente alla sopravvivenza globale non sono emerse differenze significative tra i due bracci di trattamento (HR = 0,91; IC 95% 0,76-1,10).
Studio IFUM
Lo studio IFUM era uno studio multicentrico, a braccio singolo, in pazienti di origine caucasica (n = 106) con NSCLC positivi alla mutazione attivante e sensibilizzante l'EGFR condotto per confermare che l'effetto di gefitinib nelle popolazioni caucasiche e asiatiche è simile. L'ORR rilevata dallo sperimentatore è risultata del 70% e la PFS media è stata di 9,7 mesi. Questi dati sono simili a quelli riportati nello studio IPASS.
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di IRESSA, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di gefitinib vengono generalmente raggiunte nelle 3-7 ore successive all'assunzione. La biodisponibilità assoluta è del 59%. Con un'assunzione giornaliera di 250 mg di gefitinib, l'accumulo allo stato stazionario raddoppia dopo 7-10 giorni. L'assorbimento di gefitinib non viene significativamente modificato dall'assunzione di cibo. In volontari con aumento persistente del pH gastrico (pH ≥5), l'AUC di gefitinib è risultata ridotta del 47% (cfr. «Interazioni»).
Distribuzione
Il legame con le proteine plasmatiche è del 90% circa. Gefitinib si lega all'albumina sierica e alla α1-glicoproteina acida. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 1400 litri. Non sono disponibili dati sul passaggio di gefitinib nel liquido cefalorachidiano.
Metabolismo
Gefitinib viene ampiamente metabolizzato. Il CYP3A4 (ossidativo) e il CYP2D6 (demetilazione) sono implicati nel metabolismo di gefitinib: nel plasma umano sono stati identificati 8 metaboliti. Il principale metabolita è O-desmetil gefitinib, che ha un effetto inibitorio 14 volte inferiore a quello di gefitinib e pertanto non concorre all'attività clinica di gefitinib.
Polimorfismo del CYP2D6
I metabolizzatori lenti non hanno prodotto concentrazioni misurabili di O-desmetil gefitinib. L'esposizione media a gefitinib nel gruppo dei metabolizzatori lenti è risultata due volte superiore a quella nel gruppo dei metabolizzatori rapidi.
Eliminazione
L'emivita di eliminazione è di 41 ore. La clearance plasmatica di gefitinib è di circa 500 ml/min. L'escrezione avviene principalmente per via fecale, prevalentemente sotto forma di metaboliti; gefitinib e i suoi metaboliti vengono eliminati per via renale per meno del 4%.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
I dati di pazienti oncologici non hanno evidenziato alcuna relazione tra lo stato stazionario minimo atteso e l'età, il peso corporeo, il sesso, l'appartenenza etnica o la clearance della creatinina.
Disturbi della funzionalità epatica
Nei pazienti con insufficienza epatica (classificazione di Child Pugh) è stato riscontrato un aumento dell'esposizione a gefitinib in tutti i gruppi rispetto ai volontari. Nei pazienti con compromissione da moderata a grave della funzionalità epatica è stato osservato mediamente un aumento dell'esposizione a gefitinib di 3,1 volte.
I pazienti con metastasi epatiche non hanno mostrato alcun aumento dell'esposizione a gefitinib.
Bambini e adolescenti
Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti.
Dati preclinici
Tossicità per la riproduzione
Gefitinib non ha mostrato alcun potenziale genotossico.
Nel ratto, a una dose di 20 mg/kg al giorno è stata riscontrata una riduzione della fertilità femminile. Una somministrazione della dose massima (30 mg/kg al giorno) durante l'organogenesi non ha avuto effetti sullo sviluppo embriofetale dei ratti. Nel coniglio, a una dose pari o superiore a 20 mg/kg al giorno è stato riscontrato un ridotto peso fetale. In nessuna delle specie si sono verificate malformazioni a causa della sostanza. Con la somministrazione durante la gestazione e il parto, a una dose di 20 mg/kg al giorno è stata osservata, nel ratto, una riduzione del tasso di sopravvivenza dei cuccioli (cfr. «Gravidanza, allattamento»).
Dopo somministrazione orale di gefitinib marcato con 14C a ratti a 14 giorni dal parto, la radioattività misurata nel latte è risultata superiore a quella rilevata nel sangue (cfr. «Gravidanza, allattamento»).
Negli studi di tossicità subcronica sono stati osservati soprattutto i seguenti rilievi: lesioni cutanee, atrofie della cornea, necrosi papillari renali. Questi rilievi sono gli effetti dell'inibizione farmacologica dell'EGFR.
Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)
Dati di studi in vitro hanno indicato che gefitinib è in grado di inibire la ripolarizzazione del potenziale d'azione cardiaco (ad es. intervallo QT). La rilevanza clinica di questo rilievo non è chiara. Nell'esperienza clinica non è stato finora possibile documentare alcuna associazione tra gefitinib e la comparsa di aritmie.
In uno studio di fototossicità in vitro con fibroblasti 3T3, gefitinib ha dimostrato un potenziale fototossico.
Cancerogenicità
Uno studio di cancerogenicità a 2 anni nei ratti ha evidenziato un aumento piccolo, ma statisticamente significativo, dell'incidenza di adenomi epatocellulari sia nei ratti maschi che nei ratti femmine e, solo alla dose di 10 mg/kg al giorno, un aumento di emangiosarcomi dei linfonodi mesenterici nelle femmine. Nel ratto, l'AUC con la dose di 10 mg/kg al giorno ha mostrato un aumento rispettivamente di 2 e 10 volte l'esposizione corrispondente alla dose umana di 250 mg al giorno nei metabolizzatori poveri e nei metabolizzatori estesi.
Anche uno studio di cancerogenicità a 2 anni nei topi ha mostrato un lieve aumento dell'incidenza di adenomi epatocellulari, segnatamente a partire da dosi di 50 mg/kg al giorno nei maschi e a dosi elevate (125/90 mg/kg al giorno) nei topi di entrambi i sessi. Nei topi non sono stati osservati emangiosarcomi dei linfonodi. La rilevanza clinica di questi rilievi non è nota.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non applicabile.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 30 °C.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
56154 (Swissmedic)
Confezioni
Confezioni da 30 compresse rivestite con film. [A]
Titolare dell’omologazione
AstraZeneca AG, 6340 Baar
Stato dell'informazione
Gennaio 2021