Comtan^®

Orion Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Entacapone.

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, mannitolo, croscarmellosa sodica (contiene 7,28 mg di sodio per compressa rivestita con film), olio vegetale idrogenato, stearato di magnesio, ipromellosa, saccarosio 1,82 mg, biossido di titanio, ossido di ferro giallo, ossido di ferro rosso, polisorbato 80, glicerolo 85%.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 200 mg di entacapone.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Comtan è indicato come terapia aggiuntiva a una combinazione di levodopa/benserazide o levodopa/carbidopa quando questi medicamenti sono usati da soli o in combinazione con altri antiparkinsoniani, in pazienti con morbo di Parkinson che non possono essere stabilizzati con questi medicamenti e che hanno sintomi motori fluttuanti (cosiddetti sintomi da fine dose o sintomi on-off).

Posologia/Impiego

Comtan viene utilizzato in combinazione con preparati di levodopa/benserazide o preparati di levodopa/carbidopa. Le indicazioni per l'uso di questi preparati combinati di levodopa valgono anche per l'uso concomitante con Comtan.

L'efficacia dell'entacapone in combinazione con gli inibitori della levodopa/dopadecarbossilasi a rilascio prolungato non è stata dimostrata.

Comtan può essere assunto indipendentemente dai pasti (cfr. «Farmacocinetica»).

Comtan e preparati di ferro devono essere assunti a distanza di 2-3 ore.

Posologia abituale

Assumere 1 compressa rivestita con film da 200 mg di Comtan con ogni dose di levodopa/carbidopa o levodopa/benserazide.

La dose massima consigliata è di 10 compresse rivestite con film al giorno, ovvero 2000 mg di entacapone.

L'entacapone aumenta l'effetto della levodopa già con la prima somministrazione. Per ridurre gli effetti dopaminergici indesiderati causati dalla levodopa, come discinesia, nausea, vomito e allucinazioni, è quindi spesso necessario regolare la dose di levodopa durante i primi giorni fino ad alcune settimane dopo l'inizio del trattamento con entacapone.

La dose giornaliera di levodopa può essere ridotta di circa il 10-30%, prolungando l'intervallo di dosaggio e/o riducendo la singola dose di levodopa, a seconda delle condizioni cliniche del paziente. Se gli intervalli di dosaggio delle singole dosi di levodopa vengono estesi, gli intervalli di dosaggio della dose di 200 mg di Comtan verranno estesi nella stessa misura, in modo che una dose di 200 mg di Comtan venga comunque somministrata con ogni dose di levodopa.

Se l'entacapone viene interrotto, il dosaggio degli altri medicamenti antiparksoniani, in particolare la levodopa, deve essere regolato per tenere sufficientemente sotto controllo i sintomi della malattia di Parkinson.

L'entacapone incrementa la biodisponibilità della levodopa da combinazioni standard di levodopa con benserazide in misura lievemente superiore (5-10%) rispetto alle combinazioni standard di levodopa con carbidopa. Pertanto, i pazienti trattati con combinazioni standard di levodopa con benserazide possono richiedere una maggiore riduzione della dose di levodopa dopo l'inizio del trattamento con entacapone.

Se non si manifesta un miglioramento dei sintomi clinici dopo 3 mesi, il trattamento con Comtan deve essere interrotto, ma è necessario seguire le raccomandazioni e le precauzioni appropriate (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Comtan è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica (cfr. «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'insufficienza renale non influisce sulla farmacocinetica dell'entacapone e non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

Nei pazienti in dialisi è necessario un rigoroso monitoraggio e si può considerare un intervallo di dosaggio più lungo (crf. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti più anziani.

Bambini e adolescenti

L'uso del medicamento in pazienti di età inferiore ai 18 anni non è stato finora testato e non può quindi essere raccomandato.

Controindicazioni

Comtan è controindicato in caso di:

·Ipersensibilità all'entacapone (il principio attivo) o a qualsiasi altro ingrediente.

·Insufficienza epatica.

·Anamnesi di sindrome neurolettica maligna o rabdomiolisi atraumatica.

·Feocromocitoma, a causa dell'aumento del rischio di crisi ipertensiva.

·Comtan non deve essere somministrato insieme agli inibitori non selettivi della monoammino ossidasi (MAO-A e MAO-B) (ad es. fenelzina, tranilcipromina).

Anche la somministrazione concomitante di un inibitore selettivo MAO-A e di un inibitore selettivo MAO-B insieme a Comtan è controindicata (cfr. «Interazioni»). Comtan può essere somministrato insieme alla selegilina (un inibitore selettivo MAO-B), ma la dose giornaliera di selegilina non deve superare i 10 mg.

Avvertenze e misure precauzionali

Rari casi di rabdomiolisi sono stati descritti in terapia con entacapone e altri farmaci dopaminergici.

La sindrome neurolettica maligna, che comprende rabdomiolisi e febbre, è caratterizzata da sintomi motori (rigore, mioclonia, tremore), cambiamenti dello stato di coscienza (ad es. agitazione, confusione, coma), febbre, disturbi del sistema nervoso autonomo (tachicardia, pressione sanguigna instabile) ed elevati livelli di creatina fosfochinasi sierica (CPK). In singoli casi solo alcuni di questi sintomi e/o risultati possono essere evidenti.

Nessuna sindrome neurolettica maligna o rabdomiolisi è stata segnalata in relazione al trattamento con entacapone in studi controllati in cui l'entacapone è stato bruscamente interrotto.

Dall'introduzione sul mercato, sono stati segnalati singoli casi di sindrome neurolettica maligna, soprattutto dopo una brusca riduzione della dose o una brusca interruzione del trattamento con entacapone e altri medicamenti dopaminergici. Se necessaria, la sospensione di entacapone o di altri medicamenti dopaminergici deve essere lenta e se i segni e/o sintomi si verificano nonostante la sospensione lenta di entacapone, potrebbe essere necessario un aumento della dose di levodopa.

Entacapone deve essere somministrato con cautela ai pazienti con cardiopatia ischemica.

Grazie al suo meccanismo d'azione, Comtan può influenzare il metabolismo dei medicamenti contenenti un gruppo catecolico e intensificarne l'effetto. Nei pazienti trattati con medicamenti metabolizzati dall'enzima catecol-O-metiltransferasi (COMT), ad esempio rimiterolo, isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, alfa-metildopa e apomorfina, Comtan deve quindi essere usato con cautela (cfr. «Interazioni»).

Comtan è sempre usato come supplemento alla levodopa. Le precauzioni che si applicano al trattamento con levodopa devono quindi essere osservate anche nel trattamento con Comtan.

L'entacapone aumenta la biodisponibilità della levodopa da combinazioni standard di levodopa con benserazide in misura superiore del 5-10% rispetto alle combinazioni standard di levodopa con carbidopa. Pertanto, gli effetti dopaminergici indesiderati possono verificarsi più frequentemente quando l'entacapone viene somministrato in aggiunta al trattamento con levodopa/benserazide (cfr. «Effetti indesiderati»).

Per ridurre gli effetti dopaminergici indesiderati causati dalla levodopa, è spesso necessario regolare il dosaggio della levodopa in base alle condizioni cliniche del paziente durante i primi giorni fino ad alcune settimane dopo l'inizio del trattamento con Comtan (cfr. «Posologia/impiego»).

Negli studi clinici, alcuni effetti dopaminergici, ad esempio la discinesia, sono stati più comuni nei pazienti che hanno ricevuto entacapone insieme ad agonisti della dopamina (ad esempio bromocriptina), con selegilina o con amantadina, rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo con questa combinazione. Quando si inizia il trattamento con entacapone può essere necessario regolare il dosaggio di altri medicamenti antiparksoniani.

Entacapone può aumentare l'ipotensione ortostatica causata dalla levodopa. Entacapone deve quindi essere usato con cautela nei pazienti che assumono altri medicamenti che possono causare ipotensione ortostatica.

La combinazione di entacapone e levodopa è stata associata a stanchezza e improvviso addormentamento dei pazienti affetti dalla malattia di Parkinson. L'addormentamento improvviso può avvenire senza precedenti segnali di avvertimento o sonnolenza, e anche senza che il paziente sia cosciente di essersi addormentato all'improvviso. I pazienti devono essere informati di questo rischio. I pazienti devono essere avvertiti di non guidare veicoli a motore o azionare macchinari se hanno la sensazione di sonnolenza o si sono già addormentati improvvisamente (cfr. «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).

Per i pazienti che sviluppano diarrea, si raccomanda il monitoraggio del peso, dell'equilibrio dei fluidi e, se necessario, dell'equilibrio elettrolitico. La diarrea prolungata o persistente che si sospetta essere associata all'entacapone può essere un segno di colite. Se si verifica una diarrea prolungata o persistente, l'entacapone deve essere interrotto e si devono prendere in considerazione un trattamento medico appropriato e accertamenti.

Per i pazienti che accusano sempre più spesso perdita di appetito, debolezza e perdita di peso in un breve periodo di tempo, è necessario prendere in considerazione una visita medica generale che comprenda un test di funzionalità epatica.

I pazienti devono essere monitorati regolarmente per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e chi li assiste devono essere informati che i pazienti trattati con agonisti dopaminergici e/o altri medicamenti dopaminergici, come entacapone combinato con levodopa, possono sperimentare sintomi comportamentali di disturbi del controllo degli impulsi come la dipendenza patologica da gioco d'azzardo, l'aumento della libido, l'ipersessualità, la spesa compulsiva o la dipendenza da shopping, le crisi alimentari e i disturbi alimentari (cfr. «Effetti indesiderati»). Se si manifestano tali sintomi, si raccomanda una revisione del trattamento.

Le compresse contengono saccarosio. I pazienti affetti da rara intolleranza ereditaria al fruttosio/galattosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicamento.

Comtan contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Elevate dosi singole (>400 mg) di Comtan possono ridurre la biodisponibilità della carbidopa.

Tuttavia, non è stata osservata alcuna interazione dell'entacapone con la carbidopa al regime di dosaggio raccomandato.

L'interazione farmacocinetica con la benserazide non è stata studiata.

La risposta dei sintomi motori alla levodopa non era significativamente diversa con o senza selegilina. La selegilina non ha influito sull'aumento della biodisponibilità della levodopa ottenuta con entacapone. Al contrario, i risultati di uno studio suggeriscono che la discinesia può peggiorare se trattata con selegilina, entacapone e levodopa simultaneamente.

Non sono stati eseguiti studi formali di interazione farmacocinetica con altri medicamenti antiparksoniani (ad eccezione della selegilina e della bromocriptina). Eventi dopaminergici indesiderati sono stati spesso segnalati in pazienti che assumevano agonisti dopaminergici insieme all'entacapone. In assenza di uno studio corrispondente, non è chiaro se l'aggiunta di agonisti della dopamina a un trattamento esistente con entacapone abbia un vantaggio in termini di efficacia.

La somministrazione di una singola dose di 5 mg di bromocriptina non ha avuto alcun effetto apparente sulla cinetica dell'entacapone 200 mg dopo la somministrazione singola.

La somministrazione concomitante di entacapone 200 mg e di bromocriptina 5 mg ha portato a un aumento del C_max e dell'AUC_0-t (38%; 19%) rispetto alla sola somministrazione di bromocriptina. Occorre pertanto prestare attenzione alla manifestazione di possibili effetti collaterali.

In studi a dose singola su volontari sani non sono state osservate interazioni tra entacapone e imipramina o tra entacapone e moclobemide.

L'interazione tra entacapone e selegilina è stata ripetutamente studiata in studi di dosaggio in pazienti affetti da Parkinson trattati con inibitori della levodopa/DDC. In questi studi non si sono verificate interazioni. Tuttavia, l'assunzione concomitante di selegilina e carbidopa-levodopa è stata associata a una grave ipotensione ortostatica, che non era dovuta esclusivamente alla carbidopa-levodopa.

Tuttavia, l'uso clinico dell'entacapone insieme ad altri medicamenti come gli inibitori MAO-A, gli antidepressivi triciclici, gli inibitori della ricaptazione della norepinefrina come la desipramina, la maprotilina e la venlafaxina, e le sostanze metabolizzate da COMT (ad esempio quelle che hanno un gruppo catecolico: rimiterolo, isoprenalina, epinefrina, norepinefrina, dopamina, dobutamina, alfa-metildopa, apomorfina e paroxetina) ha finora solo un'esperienza limitata. È necessario prestare attenzione quando si somministrano tali sostanze insieme all'entacapone (cfr.«Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Entacapone può essere usato insieme alla selegilina (un inibitore selettivo MAO-B), ma la dose giornaliera di selegilina non deve superare i 10 mg.

L'entacapone, come la levodopa, può formare complessi chelati con il ferro nel tratto gastrointestinale. Pertanto, Comtan e preparati di ferro devono essere assunti a distanza di 2-3 ore.

L'entacapone è legato dall'albumina umana nel sito di legame II, che lega anche vari altri medicamenti come il diazepam e l'ibuprofene. Non sono stati condotti studi clinici sull'interazione con il diazepam e i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Sulla base di studi in vitro, non ci si deve aspettare uno scostamento significativo a concentrazioni terapeutiche del medicamento.

Grazie alla sua affinità in vitro con il citocromo P450 2C9 (cfr. «Farmacocinetica»), può potenzialmente interagire con sostanze il cui metabolismo dipende da questo isoenzima, come ad es. warfarin S. Tuttavia, in uno studio di interazione in volontari sani, l'entacapone non ha alterato i livelli plasmatici di warfarin S, mentre l'AUC di warfarin R è aumentato del 18% in media (intervallo di confidenza del 90%: dall'11% al 26%). I valori INR sono aumentati in media del 13% (intervallo di confidenza del 90%: dal 6% al 19%). Pertanto, nei pazienti trattati con warfarin, si raccomanda un controllo dei valori INR all'inizio del trattamento con entacapone.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Negli esperimenti su animali in cui l'esposizione all'entacapone è stata significativamente superiore all'esposizione terapeutica, non sono stati osservati evidenti effetti teratogeni o primariamente fetotossici. Tuttavia, non vi è alcuna esperienza sull'uso dell'entacapone nelle donne in gravidanza. Comtan non deve quindi essere utilizzato durante la gravidanza.

Allattamento

Negli animali, l'entacapone viene escreto con il latte materno. Non sono noti dati sulla sicurezza di Comtan nei neonati; pertanto, le madri che allattano non devono usare Comtan.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Comtan Orion, in combinazione con levodopa, può avere un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Con entacapone in combinazione con levodopa possono verificarsi sintomi ipostatici, sonnolenza e persino improvvisa narcolessia. I pazienti devono essere informati del fatto che in questi casi non devono guidare un veicolo o svolgere altre attività (ad es. l'uso di macchinari) che potrebbero mettere in pericolo loro stessi o altre persone a causa di una ridotta attenzione. Potranno guidare di nuovo un veicolo o intraprendere tali attività solo quando questi episodi cesseranno di verificarsi.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni causati da Comtan sono legati all'aumento dell'attività dopaminergica e di solito si verificano all'inizio del trattamento (discinesie). La riduzione della dose di levodopa riduce la gravità e la frequenza di questi effetti indesiderati.

Il secondo importante gruppo di effetti indesiderati sono i disturbi gastrointestinali, tra cui nausea, vomito, dolori addominali, costipazione e diarrea. Comtan può causare una innocua colorazione bruno-rossastra dell'urina.

In un'analisi congiunta di studi clinici in cui 406 pazienti hanno ricevuto il medicamento e 296 pazienti hanno ricevuto placebo, l'incidenza di discinesia (27%), nausea (11%), diarrea (8%), dolore addominale (7%) e secchezza delle fauci (4,2%) è risultata significativamente più alta con entacapone che con placebo.

Gli effetti indesiderati causati da Comtan sono di solito da lievi a moderati e raramente portano all'interruzione del trattamento. Gli effetti indesiderati che hanno portato all'interruzione del trattamento con Comtan sono stati i disturbi gastrointestinali (ad es. diarrea 2,5%) e l'aumento degli effetti collaterali dovuti all'aumento dell'attività dopaminergica della levodopa (ad es. discinesia: 1,7%).

Alcuni degli effetti indesiderati, ad esempio discinesia, nausea e dolori addominali, possono verificarsi più frequentemente a dosi più elevate (da 1400 a 2000 mg/d) piuttosto che a dosi più basse.

Gli effetti collaterali sotto elencati si sono manifestati negli studi clinici con entacapone e dalla sua introduzione sul mercato.

Gli effetti collaterali sono ordinati in base alla loro frequenza, menzionando per primo l'effetto collaterale più comune.

Frequenze

Molto comune (≥1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (>1/10'000<1/1000), molto raro (<1/10'000).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: anoressia, perdita di peso.

Sono stati osservati livelli elevati di glucosio sierico. Gli aumenti dei valori medi non erano clinicamente significativi e ulteriori analisi hanno indicato che entacapone non influisce negativamente sulla tolleranza al glucosio.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia, allucinazioni, confusione, incubi.

Molto raro: agitazione (irrequietezza).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: discinesia (27%).

Comune: aggravamento dei sintomi di Parkinson, capogiro, distonia, ipercinesi.

In singoli casi, la combinazione di entacapone e levodopa è stata associata a un'eccessiva stanchezza durante il giorno e al verificarsi di improvvisi episodi di narcolessia.

Sono stati segnalati casi isolati di sindrome neurolettica maligna, soprattutto dopo una brusca riduzione della dose o una brusca interruzione del trattamento con entacapone e altri medicamenti dopaminergici.

Patologie cardiache

Comune: incidenti di cardiopatia ischemica diversi dall'infarto miocardico* (ad es. angina pectoris).

Non comune: infarto miocardico*.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (11%).

Comune: diarrea, dolori addominali, secchezza delle fauci, costipazione, vomito.

Molto raro: colite.

Patologie epatobiliari

Raro: valori di funzionalità epatica al di fuori della norma.

Singoli casi: epatite con sintomi colestatici.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: eruzione cutanea eritematosa o maculopapulosa.

Molto raro: orticaria.

Singoli casi: decolorazione della cute, dei capelli, della barba, delle unghie, della congiuntiva e dei denti.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Singoli casi: rabdomiolisi.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: colorazione delle urine (13,1%).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza, aumento della sudorazione, cadute.

* Il tasso di incidenza per l'infarto miocardico e altri eventi di cardiopatia ischemica (0,43% e 1,54%, rispettivamente) è stato derivato da un'analisi di 13 studi in doppio cieco che hanno coinvolto 2082 pazienti in terapia con entacapone con fluttuazioni motorie di «fine dose».

Disturbi del controllo degli impulsi: dipendenza da gioco d'azzardo/gioco d'azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, nonché disturbi alimentari e bulimia possono verificarsi in pazienti trattati con agonisti dopaminergici e/o altri medicamenti dopaminergici, come entacapone combinato con levodopa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Dai dati post-marketing, sono noti singoli casi di sovradosaggio con una dose massima di entacapone di 16.000 mg/d.

Segni e sintomi

I sintomi acuti in questi casi erano confusione, diminuzione dell'attività, sonnolenza, ipotensione, scolorimento della cute e orticaria.

Trattamento

Il trattamento di un sovradosaggio acuto è sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N04BX02

Meccanismo d'azione

Comtan è un inibitore della catecolo-O-metiltransferasi (COMT) attivo per via orale, specifico e principalmente periferico, ad azione reversibile, destinato a essere somministrato in combinazione con un preparato di levodopa e un inibitore della dopa-decarbossilasi come carbidopa o benserazide.

L'entacapone inibisce la catecol-O-metil transferasi e, insieme a un inibitore della L-dopa decarbossilasi, impedisce la degradazione della levodopa in 3-O-metildopa (3-OMD) e dopamina. In questo modo si ottengono livelli plasmatici di levodopa più duraturi senza prolungare il tempo fino alla concentrazione plasmatica massima (= t max). La quantità di levodopa disponibile nello striato risulta aumentata e si produce più dopamina nel sistema nervoso centrale. In questo modo, Comtan prolunga la risposta clinica alla levodopa.

L'entacapone inibisce l'enzima COMT principalmente nei tessuti periferici. L'inibizione di COMT negli eritrociti è strettamente correlata alla concentrazione plasmatica dell'entacapone e mostra quindi la reversibilità dell'inibizione di COMT.

Gli effetti antiparkinsoniani di Comtan, cioè gli effetti di Comtan sulla farmacocinetica della levodopa, sono quasi scomparsi 24 ore dopo l'interruzione dell'uso di Comtan.

Esistono due isomeri dell'entacapone: l'isomero (E) rappresenta il 95% del valore AUC dell'entacapone, l'isomero (Z) e tracce di altri metaboliti il restante 5%. Entrambi gli stereoisomeri sono farmacologicamente attivi e inibiscono l'enzima COMT in modo altrettanto marcato.

Farmacodinamica

Cfr. «Meccanismo d'azione»

Efficacia clinica

La prova dell'efficacia terapeutica si basa su due studi in doppio cieco di fase III in cui 376 pazienti con malattia di Parkinson e fluttuazioni «end of dose» hanno ricevuto entacapone o placebo con ogni dose di levodopa/inibitore della dopadecarbossilasi. I risultati sono riportati nella tabella sottostante. Nello Studio I il «tempo on» quotidiano in ore è stato determinato dai diari dei pazienti. Nello Studio II è stata determinata la percentuale di «tempo on» giornaliera.

Tabella: tempo on al giorno (valore medio ± SD)

* tempo ON giornaliero in ore

** Percentuale del tempo ON giornaliero % IC = intervallo di confidenza

Conseguentemente si è ridotta la durata del «tempo off».

Nello Studio I, la variazione percentuale di «tempo off» rispetto al basale è stata del -24% nel gruppo entacapone e dello 0% nel gruppo placebo. I valori corrispondenti nello Studio II erano -18% e -5%.

Farmacocinetica

La farmacocinetica dell'entacapone è soggetta a grandi fluttuazioni intra e interindividuali.

Assorbimento

La massima concentrazione plasmatica (C_max) viene di solito raggiunta circa 30-60 minuti dopo l'assunzione di una compressa di Comtan rivestita con film di 200 mg di entacapone.

La sostanza è soggetta ad un metabolismo di primo passaggio molto forte. La biodisponibilità dell'entacapone dopo la somministrazione orale è del 35%. L'assorbimento dell'entacapone non è influenzato in modo significativo dall'assunzione di cibo.

L'entacapone, come la levodopa, può formare complessi chelati con il ferro nel tratto gastrointestinale (cfr. «Interazioni»).

Distribuzione

Dopo l'assorbimento dal tratto gastrointestinale, l'entacapone viene rapidamente distribuito nei tessuti periferici con un volume di distribuzione di 20 litri allo stato stazionario (Vd_ss).

L'entacapone si lega per il 98% alle proteine plasmatiche, in particolare all'albumina. Nel plasma umano, la frazione non legata nell'intervallo di concentrazione terapeutica è di circa il 2%. Sebbene l'entacapone sia fortemente legato alle proteine, gli studi in vitro non hanno mostrato un'alterazione significativa di altri medicamenti fortemente legati (ad esempio warfarin, acido salicilico o fenilbutazone). Allo stesso modo, l'entacapone non è stato significativamente alterato da nessuna di queste sostanze in concentrazioni terapeutiche o superiori. Poiché l'entacapone si lega all'albumina nello stesso sito dell'ibuprofene, del naprossene e del diazepam, alte dosi di queste sostanze potrebbero sottrarre l'entacapone al suo legame (cfr. «Interazioni»).

Metabolismo

Una piccola quantità dell'isomero (E) dell'entacapone viene convertita nel suo isomero (Z). L'isomero (E) rappresenta il 95% del valore AUC dell'entacapone, l'isomero (Z) e tracce di altri metaboliti il restante 5%.

I dati di studi in vitro con microsomi epatici umani mostrano che l'entacapone inibisce il citocromo P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). L'entacapone ha mostrato poca o nessuna inibizione degli altri isoenzimi del P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP2C19) (cfr. «Interazioni»).

Eliminazione

Circa il 92% di una dose di entacapone viene eliminato in fase beta con una breve emivita di 30 min. La clearance totale dell'entacapone è di circa 800 ml/min.

L'eliminazione dell'entacapone è principalmente non renale per via metabolica. Si stima che l'80-90% della dose sia eliminata con le feci, anche se questo valore non è confermato negli esseri umani. Circa il 10-20% viene eliminato con l'urina. Nelle urine si trovano solo tracce di entacapone non modificato. La maggior parte della sostanza eliminata con le urine (95%) è coniugata con l'acido glucuronico. Solo l'1% dei metaboliti trovati nelle urine si è formato per ossidazione.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (classe A e B di Child-Pugh), il metabolismo dell'entacapone viene rallentato, con conseguenti elevati livelli plasmatici di entacapone nelle fasi di riassorbimento ed eliminazione. Comtan è controindicato in tutti i casi di insufficienza epatica (cfr. «Controindicazioni»).

Disturbi della funzionalità renale

L'insufficienza renale non influisce sulla farmacocinetica dell'entacapone e non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Pazienti in dialisi: si deve tuttavia tener conto del fatto che è necessario un prolungamento dell'intervallo di dosaggio per i pazienti in dialisi.

Pazienti anziani

La farmacocinetica dell'entacapone in giovani e anziani è analoga.

Bambini e adolescenti

L'entacapone non è stato ancora testato in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Dati preclinici

I dati preclinici provenienti da studi sulla sicurezza dei farmaci convenzionali, sulla tossicità cronica, sulla genotossicità e sulla cancerogenicità dell'entacapone non hanno mostrato particolari rischi per l'uomo. In studi di tossicità cronica è stata riportata anemia, probabilmente a causa della proprietà ferro-chelante dell'entacapone.

I test degli effetti tossici dell'entacapone sulla capacità riproduttiva hanno rivelato una riduzione del peso fetale e un leggero ritardo dello sviluppo osseo nei conigli sistemicamente esposti a dosi terapeutiche.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

54522 (Swissmedic)

Confezioni

Compresse rivestite con film da 200 mg: 30 e 100. [B]

Titolare dell’omologazione

Orion Pharma AG, 6300 Zug.

Stato dell'informazione

Novembre 2019