Eldisine®
Composizione
Principi attivi
Vindesini sulfas.
Sostanze ausiliarie
Mannitolo, acido solforico, idrossido di sodio.
1 flaconcino contiene al massimo 0.1 mg (0.005 mmol) di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Flaconcino contenente polvere per la preparazione di 5 mg di soluzione iniettabile.
Indicazioni/possibilità d’impiego
Come monoterapia o come terapia combinata in caso di leucemia linfoblastica acuta, di crisi blastica in presenza di leucemia mieloide cronica, di melanoma maligno, di carcinoma polmonare non a piccole cellule.
Posologia/impiego
Eldisine deve essere impiegato esclusivamente da medici esperti nella terapia antitumorale.
Eldisine viene somministrato per iniezione endovenosa. Per la preparazione della soluzione iniettabile e la somministrazione v. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione».
Si raccomandano i seguenti schemi posologici. Per altri schemi posologici, in particolare nella terapia combinata, consultare la letteratura specialistica.
Per bambini e adolescenti 4 mg/m² di superficie corporea suddivisi su 2 giorni (una somministrazione al giorno) e per adulti 3 mg/m² di superficie corporea a intervalli di 7–10 giorni. La terapia si estende generalmente per 3 cicli.
Il dosaggio ottimale di Eldisine è quello che induce leucopenia da lieve a moderata. 3-5 giorni dopo l’iniezione il valore dei leucociti raggiunge il suo livello più basso, per poi riprendersi entro il 7°-10° giorno. Bisogna evitare che la conta dei leucociti scenda al di sotto di 2500/mm³. La dose complessiva settimanale più elevata di cui si hanno esperienze cliniche è di 4 mg/m².
Pazienti con funzionalità midollare ridotta a causa di un altro precedente trattamento non devono ricevere dosi così elevate.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica: in caso di grave disturbo della funzionalità epatica la dose dev’essere ridotta del 50-75%.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale: non si richiedono adeguamenti di dosaggio.
Controindicazioni
Ipersensibilità nei confronti del principio attivo o di una delle sostanze ausiliarie.
Granulocitopenia e trombocitopenia grave.
Malattia di Charcot Marie Tooth.
In presenza di infezioni batteriche il preparato non dev’essere usato fintanto che l’infezione non sia sotto controllo.
Gravidanza, allattamento.
Avvertenze e misure precauzionali
I pazienti con ridotta funzionalità epatica devono essere trattati con cautela, eventualmente modificando la dose (v. «Posologia/impiego»). Lo stesso vale nel caso in cui la chemioterapia sia abbinata alla radioterapia e il campo di radiazione comprenda il fegato. Eventualmente, per precauzione, non somministrare Eldisine prima del termine della radioterapia.
La somministrazione di Eldisine a pazienti con preesistente malattia neuromuscolare, ma anche in caso di contestuale terapia farmacologica potenzialmente neurotossica, deve avvenire sotto stretto monitoraggio del dosaggio e degli effetti collaterali.
Dispnea acuta e broncospasmo grave sono stati riferiti dopo la somministrazione di alcaloidi della Vinca. Queste reazioni sono state osservate con maggior frequenza, quando l’alcaloide della Vinca veniva impiegato insieme alla mitomicina C e possono richiedere un trattamento aggressivo, specie in caso di preesistente disturbo della funzionalità polmonare. Queste reazioni possono insorgere da alcuni minuti a svariate ore dopo l’iniezione dell’alcaloide della Vinca e anche fino a 2 settimane dopo la somministrazione di mitomicina C. Potrebbe verificarsi dispnea progressiva richiedente terapia cronica. In questi casi l’alcaloide della Vinca non deve più essere somministrato.
Eldisine può compromettere la capacità di procreare. Nei pazienti di sesso maschile è stata osservata aspermia, che con l’impiego della terapia combinata con Eldisine/procarbazina/agente alchilante/prednisone risultava reversibile, generalmente, per lo più solo dopo 2 anni di remissione senza terapia. L’amenorrea insorta in alcune pazienti con il suddetto trattamento combinato era spesso reversibile.
Se durante la somministrazione endovenosa la soluzione di Eldisine stravasa nel tessuto paravenoso può causare necrosi. In questi casi bisogna interrompere l’iniezione. Per disperdere più rapidamente nel tessuto paravenoso la soluzione stravasata e ridurre così i disturbi e il rischio di infiammazione dei tessuti, si può iniettare localmente ialuronidasi e applicare calore moderato alla zona interessata.
Eldisine non dev’essere somministrato intratecalmente, in quanto potrebbe causare paralisi potenzialmente fatali. A seguito di accidentale somministrazione intratecale, si richiede un immediato intervento neurochirurgico per prevenire una paralisi ascendente con esito fatale (v. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione»).
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 1 flaconcino, ossia è praticamente «privo di sodio».
Interazioni
Con la cosomministrazione orale o endovenosa di fenitoina e combinazioni di chemioterapia antineoplastica, compresi altri alcaloidi della Vinca, sono stati riferiti una riduzione del livello ematico della fenitoina e un aumento dell’attività convulsiva. L’interazione si deve probabilmente a una riduzione dell’assorbimento e/o un aumento del metabolismo e della eliminazione della fenitoina. Se la fenitoina viene impiegata in associazione con la vindesina, può essere necessario modificare il dosaggio della fenitoina sulla base di regolari controlli dei livelli ematici.
Poiché la vindesina viene metabolizzata tramite il CYP3A4, si richiede cautela in caso di contestuale trattamento con inibitori (p. es. chetoconazolo, itraconazolo, eritromicina), induttori (p. es. i preparati a base di iperico) e substrati di CYP3A4.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Durante la gravidanza gli alcaloidi della Vinca non devono essere impiegati, dato che in studi su animali hanno mostrato effetti teratogeni ed embrioletali.
Le donne in età fertile devono adottare una contraccezione sicura prima di iniziare la terapia con Eldisine e per tutta la durata del trattamento. Se tuttavia dovesse verificarsi una gravidanza durante il trattamento, avvalersi della possibilità di richiedere una consulenza genetica. La vindesina è genotossica per cui si consiglia una consulenza genetica anche nel caso in cui si desideri una gravidanza dopo la terapia.
Allattamento
Non è noto se la vindesina passi nel latte materno, pertanto durante l’allattamento Eldisine non dev’essere somministrato oppure si deve sospendere l’allattamento.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine
A causa degli effetti collaterali a carico del sistema nervoso e della regione gastrointestinale la vindesina può compromettere la capacità di condurre veicoli e di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Questi effetti collaterali sono generalmente reversibili e dose-dipendenti.
La neurotossicità è una tossicità dose-limitante (parestesia, riduzione dei riflessi tendinei, stipsi nel 35-60% dei pazienti). Nella maggior parte dei pazienti si ha alopecia di vario grado.
Sono stati riferiti gli effetti collaterali seguenti:
Frequenza
Molto comune (≥1/10)
Comune (≥1/100,<1/10)
Non comune (≥1/1000,<1/100)
Raro (≥1/10 000 ,<1/1000)
Molto raro (<1/10 000), inclusi singoli casi.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: leucopenia 50% (granulocitopenia); trombocitopenia 26%.
Patologie endocrine
Raro: SIADH
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Raro: iperuricemia.
Disturbi psichiatrici
Depressione.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: parestesie, in particolare insensibilità della punta delle dita delle mani e dei piedi, perdita dei riflessi tendinei profondi.
Comune: infiammazioni periferiche dei nervi, disturbi della coordinazione motoria, mal di testa, crampi, capogiro.
Non comune: dolore mandibolare, piede cadente, paralisi.
Patologie dell’occhio
Molto raro: cecità corticale.
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Raro: sordità parziale o totale, sia reversibile sia irreversibile, nonché disturbi dell’equilibrio. Si richiede particolare cautela, se la vindesina viene somministrata con altri medicamenti ototossici come p. es. farmaci antitumorali contenenti platino.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Broncospasmo e dispnea acuta. Queste reazioni sono state osservate per lo più con il trattamento combinato con mitomicina C (v. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea, vomito, stipsi, afte, ileo paralitico, diarrea, inappetenza, dolori addominali.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eritema maculare
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: dolori generalizzati della muscolatura scheletrica, dolori articolari.
Patologie renali e urinarie
Non comune: poliuria, disuria, ritenzione urinaria.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Molto raro: azoospermia, amenorrea.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Malessere, astenia, febbre, brividi.
Necrosi in caso di somministrazione paravenosa accidentale.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Sovradosaggio
Poiché gli effetti collaterali che si verificano sono dose-dipendenti, è probabile che, superando la dose raccomandata, gli effetti collaterali siano particolarmente marcati, in particolare la soppressione midollare.
In caso di sovradosaggio si devono prendere in considerazione le seguenti misure:
analisi del sangue giornaliere per accertare la necessità di trasfusione e valutare il rischio di infezione.
Misure di prevenzione di effetti collaterali derivanti da un disturbo della secrezione dell’ormone antidiuretico, fra cui restrizione dell’assunzione di liquidi ed eventualmente uso di un diuretico.
Somministrazione di anticonvulsivi.
Impiego di clisteri per prevenire l’ileo paralitico.
Monitoraggio del sistema cardiocircolatorio.
Proprietà/effetti
Codice ATC
L01CA03
Meccanismo d'azione
La vindesina fa parte della categoria degli alcaloidi della Vinca ed è un principio attivo oncolitico. Il meccanismo d’azione della vindesina si spiega con l’inibizione della formazione di microtubuli nel fuso mitotico che causa l’arresto della divisione cellulare nello stadio di metafase.
Farmacodinamica
Non ci sono dati disponibili.
Efficacia clinica
Non ci sono dati disponibili.
Farmacocinetica
La farmacocinetica della vindesina è trifasica.
Assorbimento
Non ci sono dati disponibili.
Distribuzione
Il volume di distribuzione è il seguente: 8 l/kg. Non ci sono dati sul legame con le proteine plasmatiche.
Metabolismo
La vindesina viene metabolizzata principalmente nel fegato. Al metabolismo partecipa il CYP3A4.
Eliminazione
L’emivita terminale della vindesina è di 24 ore. L’eliminazione avviene prevalentemente con le feci e per il 13% circa con l’urina.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Non ci sono dati disponibili sulla farmacocinetica nei pazienti anziani, nei bambini e negli adolescenti, come pure in pazienti con insufficienza epatica e renale.
Dati preclinici
Studi sugli alcaloidi della Vinca hanno evidenziato mielotossicità dose-dipendente in test di tossicità acuta e cronica negli animali. Contestualmente possono verificarsi atrofia dei follicoli linfatici e della milza. A dosaggi elevati un aumento degli enzimi epatici può essere giudicato come un sintomo di epatotossicità. Per quanto riguarda la tollerabilità cardiovascolare degli alcaloidi della Vinca, dalla letteratura sono noti eventi con bassa incidenza come angina pectoris e infarto miocardico.
L’interazione della vindesina con l’apparato del fuso durante la divisione cellulare può causare un’erronea ripartizione dei cromosomi e la sostanza può quindi produrre effetti mutagenici. Si deve quindi ritenere che la vindesina possa produrre effetti mutagenici anche nell’uomo. Non ci sono studi sulla cancerogenicità. In test su animali gli alcaloidi della Vinca sono risultati teratogeni ed embriotossici.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Eldisine può essere miscelato solo con i medicamenti elencati nel capitolo «Indicazioni per la manipolazione».
Stabilità
Il medicamento non dev’essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo apertura
La soluzione iniettabile ricostituita (v. sotto «Indicazioni per la manipolazione») è stabile sotto il profilo fisico e chimico per 30 giorni, se conservata al riparo dalla luce a temperature comprese tra +2 °C e 8 °C. La soluzione non contiene conservanti e dal punto di vista microbiologico dovrebbe essere impiegata immediatamente dopo la preparazione; se necessario, può essere conservata in frigorifero (da +2 °C a +8 °C) per un massimo di 24 ore.
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2-8 °C) nella confezione originale al riparo dalla luce.
Indicazioni per la manipolazione
Indicazione per gli agenti citostatici
Per la preparazione, somministrazione e smaltimento della soluzione iniettabile, seguire le prescrizioni degli agenti citostatici.
Preparazione e somministrazione della soluzione iniettabile
La polvere nel flaconcino viene ricostituita con 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili o cloruro di sodio allo 0,9%. La concentrazione della soluzione ottenuta è di 1 mg/ml.
Eldisine deve essere somministrato solo per via endovenosa; eventuali stravasi possono causare necrosi (v. «Avvertenze e misure precauzionali»).
L’iniezione può essere praticata direttamente in vena oppure nel tubicino di un’infusione endovenosa di cloruro di sodio allo 0,9% e deve concludersi in circa 1-3 minuti.
Eldisine non dev’essere somministrato in nessun caso intratecalmente, in quanto potrebbe causare paralisi potenzialmente fatali. A seguito di un’accidentale somministrazione intratecale, si richiede un immediato intervento neurochirurgico per prevenire una paralisi ascendente con esito fatale.
In un piccolissimo numero di pazienti è stato possibile prevenire una paralisi potenzialmente fatale e la successiva morte. Si sono tuttavia verificate gravi conseguenze neurologiche e successivamente un recupero limitato.
Sulla base dei dati divulgati del trattamento di questi pazienti sopravvissuti, in caso di accidentale somministrazione intratecale di Eldisine si dovrebbe avviare il seguente trattamento:
1. Rimozione della maggior quantità possibile di liquido spinale, senza correre rischi, attraverso l’accesso lombare.
2. Posizionamento di un catetere epidurale nello spazio subaracnoideo attraverso lo spazio intervertebrale al di sopra dell’accesso lombare iniziale e irrigazione del liquido cerebrospinale con soluzione di Ringer lattato. È richiesto plasma fresco congelato (fresh frozen plasma). Non appena il plasma fresco congelato è disponibile, sostituire la soluzione di Ringer lattato con 25 ml di plasma congelato (fresh frozen plasma) per litro.
3. Inserimento da parte di un neurochirurgo di un drenaggio o catetere intraventricolare e prosecuzione del lavaggio del liquido cerebrospinale con rimozione del liquido attraverso l’accesso lombare collegato a un sistema di drenaggio chiuso. La soluzione di Ringer lattato viene infusa in continuo, a 150 ml/ora, risp. 75 ml/ora dopo l’aggiunta del plasma congelato.
La velocità dell’infusione dev’essere aggiustata in modo tale da mantenere nel liquido cerebrospinale una concentrazione proteica pari a 150 ml/dl.
Sono state inoltre adottate le seguenti misure, senza che la loro utilità fosse direttamente dimostrata:
una infusione di 10 g di acido glutammico nell’arco di 24 ore, seguita da una somministrazione orale giornaliera di 3x 500 mg di acido glutammico per la durata di 1 mese.
100 mg di acido folico come iniezione in bolo, seguiti da un’infusione di 24 ore di 25 mg di acido folico/ora, e successivamente 4x 25 mg di acido folico e.v./giorno per una settimana.
50 mg di piridossina sono stati infusi per via endovenosa ogni 8 ore per 30 minuti.
Non è chiaro che ruolo abbiano svolto queste sostanze nella riduzione della neurotossicità.
Numero dell'omologazione
42863 (Swissmedic)
Confezioni
Eldisine sostanza secca 5 mg flaconcino 1. (A)
Titolare dell'omologazione
Spirig HealthCare SA, Egerkingen.
Stato dell'informazione
Maggio 2021