Cholib^®

Viatris Pharma GmbH

Composizione

Principi attivi

Fenofibrato (DCI), simvastatina.

Sostanze ausiliarie

Cholib 145 mg/20 mg

Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato, saccarosio, cellulosa microcristallina silicizzata, crospovidone (E 1202), ipromellosa (E 464), amido di mais pregelatinizzato, sodio laurilsolfato, acido ascorbico (E 300), docusato sodico, acido citrico monoidrato (E 330), magnesio stearato (E 572), butilidrossianisolo (E 320).

Rivestimento della compressa: Alcool polivinilico (E 1203), titanio diossido (E 171), talco (E 553b), lecitina di soia (E 322), gomma xantana (E 415), ossido di ferro giallo (E 172), giallo tramonto FCF (E 110), ossido di ferro rosso (E 172).

Una compressa rivestita con film da 145 mg/20 mg contiene 168,5 mg di lattosio monoidrato, 145,00 mg di saccarosio, 0,963 mg di sodio, 0,70 mg di lecitina di soia da soia e 0,17 mg di giallo tramonto FCF.

Cholib 145 mg/40 mg

Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato, saccarosio, cellulosa microcristallina silicizzata, crospovidone (E 1202), amido di mais pregelatinizzato, ipromellosa (E 464), sodio laurilsolfato, acido ascorbico (E 300), acido citrico monoidrato (E 330), docusato sodico, magnesio stearato (E 572), butilidrossianisolo (E 320).

Rivestimento della compressa: Alcool polivinilico (E 1203), titanio diossido (E 171), talco (E 553b), lecitina di soia (E 322), ossido di ferro rosso (E 172), gomma xantana (E 415).

Una compressa rivestita con film da 145 mg/40 mg contiene 204,9 mg di lattosio monoidrato, 145,00 mg di saccarosio, 0,963 mg di sodio e 0,80 mg di lecitina di soia da soia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 145 mg di fenofibrato e 20 mg di simvastatina.

Compresse rivestite con film da 145 mg di fenofibrato e 40 mg di simvastatina.

Compressa rivestita con film ovale, biconvessa, di colore marrone chiaro o rosso mattone, 19,3 x 9,3 mm, con bordi smussati e la scritta 145 mg/20 mg o 145 mg/40 mg incisa su un lato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Cholib è indicato come terapia concomitante alla dieta e all'esercizio fisico in pazienti adulti a elevato rischio cardiovascolare affetti da dislipidemia mista, per ridurre i trigliceridi e aumentare i livelli di colesterolo HDL, quando i livelli di colesterolo LDL sono adeguatamente controllati con la dose corrispondente di simvastatina in monoterapia.

Posologia/Impiego

Prima di prendere in considerazione la terapia a base di Cholib, devono essere adeguatamente trattate le cause secondarie di iperlipidemia, come ad esempio forme non controllate di diabete mellito di tipo 2, ipotiroidismo, sindrome nefrotica, disproteinemia, epatopatia ostruttiva, trattamento farmacologico (ad es. con estrogeni per via orale) e alcolismo. I pazienti devono inoltre essere messi a dieta standard per la riduzione del colesterolo e dei trigliceridi, che deve essere proseguita durante il trattamento.

Posologia/impiego

La dose raccomandata è una compressa al giorno. Deve essere evitato il succo di pompelmo (vedere la rubrica «Interazioni»).

La risposta alla terapia deve essere monitorata determinando i valori lipidici sierici (colesterolo totale (CT), colesterolo LDL (c-LDL), trigliceridi (TG)).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani (a partire da 65 anni)

Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Cholib è controindicato nei casi di funzionalità renale ridotta con velocità di filtrazione glomerulare stimata <60 ml/min/1,73 m² (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Cholib è controindicato nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, la cui velocità di filtrazione glomerulare stimata è <60 ml/min/1,73 m² (vedere la rubrica «Controindicazioni»). Cholib deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale lieve, la cui velocità di filtrazione glomerulare stimata è compresa tra 60 e 89 ml/min/1,73 m² (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Cholib non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica ed è pertanto è controindicato in questa popolazione (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Bambini e adolescenti

Cholib non deve essere somministrato a bambini e ad adolescenti fino a 18 anni di età (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Terapia combinata

In pazienti trattati con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir, si raccomanda di non superare la dose giornaliera di simvastatina di 20 mg (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Modo di somministrazione

Ogni compressa deve essere deglutita intera con un bicchiere d'acqua. Le compresse non devono essere rotte o masticate e possono essere assunte indipendentemente dai pasti (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi, alle arachidi, alla soia o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Accertata fotoallergia o reazione fototossica durante il trattamento con fibrati o ketoprofene.

Epatopatia in atto o aumento persistente delle transaminasi sieriche di origine sconosciuta.

Colecistopatia accertata.

Pancreatite cronica o acuta, fatta eccezione per la pancreatite acuta dovuta a grave ipertrigliceridemia.

Insufficienza renale da moderata a grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata <60 ml/min/1,73 m²).

Somministrazione concomitante di fibrati, statine, danazolo, ciclosporina o potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4 (vedere la rubrica «Interazioni»).

Somministrazione concomitante di glecaprevir/pibrentasvir.

Somministrazione concomitante di elbasvir, grazoprevir e Cholib 145 mg/40 mg (vedere la rubrica «Interazioni»).

Bambini e adolescenti (età inferiore ai 18 anni).

Gravidanza e allattamento (vedere la rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Anamnesi remota di miopatia e/o rabdomiolisi in caso di trattamento con statine e/o fibrati oppure aumento confermato della creatinfosfochinasi oltre 5 volte il limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) durante un trattamento precedente a base di statine (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Avvertenze e misure precauzionali

I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit completo di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento, in quanto contiene lattosio.

I pazienti con rara intolleranza ereditaria al fruttosio/galattosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicamento, in quanto contiene saccarosio.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, è cioè praticamente senza «sodio».

Cholib 145 mg/20 mg contiene il colorante azoico giallo tramonto FCF (E 110) che può provocare delle reazioni allergiche.

Cholib deve essere somministrato con cautela in pazienti con ipersensibilità nei confronti di acido acetilsalicilico e altri inibitori delle prostaglandine.

Questo medicamento contiene lecitina di soia. Non deve essere assunto in caso di ipersensibilità (allergia) alle arachidi o alla soia.

Miopatia e rabdomiolisi

In associazione alla somministrazione di sostanze ipolipidemizzanti, quali i fibrati e le statine, sono stati segnalati casi di tossicità muscolo-scheletrica, compresi rari casi di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale. È noto che il rischio di miopatia in pazienti trattati con statine e fibrati è correlato alla dose di ciascun componente e alla natura del fibrato.

Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), incl. Cholib, non devono essere somministrati assieme a preparati sistemici a base di acido fusidico.

Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni letali) in pazienti trattati con statine in associazione con preparati sistemici a base di acido fusidico (vedere «Interazioni»).

Il trattamento con Cholib deve essere sospeso per l'intera durata di una terapia sistemica con acido fusidico ritenuta essenziale. I pazienti devono essere informati di rivolgersi immediatamente al medico in caso di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

La terapia a base di statina può essere ripresa 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, ove sia necessaria una terapia sistemica prolungata a base di acido fusidico, la somministrazione concomitante di Cholib e acido fusidico deve essere considerata esclusivamente caso per caso e sotto attento controllo medico.

Funzionalità ridotta delle proteine di trasporto

La funzionalità ridotta delle proteine di trasporto epatiche OATP può aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina e il rischio di miopatia e rabdomiolisi. In seguito all'inibizione dovuta all'effetto di medicamenti che determinano interazione (ad es. ciclosporina) o in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C può svilupparsi funzionalità ridotta.

I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C), che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, presentano una maggiore esposizione sistemica alla simvastatina e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a una dose elevata (80 mg) di simvastatina è in genere dell'1%, senza test genetico. In base ai risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele omozigote C (detto anche CC) trattati con 80 mg presentano un rischio di miopatia del 15% entro un anno, mentre il rischio nei portatori dell'allele C eterozigote (CT) è dell'1,5%. Questo rischio è pari allo 0,3% nei pazienti con il genotipo più comune (TT) (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM)

In casi rari è stata segnalata miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM), una miopatia autoimmune associata all'uso di statine. L'IMNM è contraddistinta dalle seguenti caratteristiche: debolezza muscolare prossimale ed elevato livello sierico di creatinchinasi che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; test positivo per anticorpi anti-HMG-CoA reduttasi; evidenza alla biopsia muscolare di miopatia necrotizzante e miglioramento con immunosoppressori. Potrebbero essere necessari ulteriori test neuromuscolari e sierologici. Eventualmente è richiesto anche il trattamento con immunosoppressori. Prima di iniziare il trattamento con un'altra statina, il rischio di IMNM deve essere attentamente valutato. Qualora venga avviata una terapia con altra statina, il paziente deve essere monitorato per l'insorgenza di segni e sintomi di IMNM.

Misure per la riduzione del rischio di miopatia causata da interazioni farmacologiche

Il rischio di tossicità muscolare può risultare maggiore se Cholib viene somministrato insieme ad un altro fibrato, statina, niacina, acido fusidico o altre sostanze specifiche concomitanti (per le interazioni specifiche, vedere la rubrica «Interazioni»). I medici che prendono in considerazione una terapia combinata con Cholib e dosi lipido-modificanti (≥1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o medicamenti contenenti niacina devono valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio, nonché monitorare accuratamente la comparsa di eventuali segni e sintomi di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare, in particolare durante i primi mesi del trattamento e in caso di aumento della dose di uno dei medicamenti.

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è significativamente aumentato dalla somministrazione concomitante di simvastatina e potenti inibitori del CYP 3A4 (vedere la rubrica «Interazioni»).

La simvastatina è un substrato del trasportatore di efflusso della proteina della resistenza del cancro al seno (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). La somministrazione concomitante di inibitori della BCRP (ad es., elbasvir e grazoprevir) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e un maggior rischio di miopatia; pertanto occorre considerare un aggiustamento della dose di simvastatina in base alla dose prescritta. La somministrazione concomitante di elbasvir e grazoprevir e simvastatina non è stata studiata; la dose di simvastatina non deve comunque superare 20 mg al giorno nei pazienti che assumono in modo concomitante il medicamento e prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere la rubrica «Interazioni»).

Cholib non deve essere somministrato assieme all'acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni letali) in pazienti trattati con una statina in associazione con acido fusidico (vedere la rubrica «Interazioni»). In pazienti per i quali la terapia sistemica con acido fusidico è considerata essenziale, il trattamento con la statina deve essere sospeso per l'intera durata di tale terapia. I pazienti devono essere informati di rivolgersi immediatamente al medico in caso di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

La terapia a base di statina può essere re-introdotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, ove sia necessaria una terapia prolungata a base di acido fusidico sistemico, ad es. per il trattamento di infezioni gravi, la somministrazione concomitante di Cholib e acido fusidico deve essere presa in considerazione esclusivamente caso per caso e sotto attento controllo medico.

Misurazione della creatinchinasi

La creatinchinasi non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di qualsiasi causa alternativa plausibile di aumento della creatinchinasi, poiché ciò rende difficile l'interpretazione del valore. Se le concentrazioni di creatinchinasi sono significativamente elevate al basale (>5 volte l'ULN), i risultati devono essere confermati misurando nuovamente i valori entro i 5-7 giorni successivi.

Prima del trattamento

Tutti i pazienti che iniziano la terapia o quelli la cui dose di simvastatina viene aumentata devono essere informati del rischio di miopatia e istruiti a riferire immediatamente qualsiasi dolore, dolorabilità o debolezza muscolare inspiegabile.

Si raccomanda cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Per stabilire un valore basale di riferimento, il livello di creatinchinasi deve essere misurato prima di iniziare il trattamento nelle seguenti situazioni:

·Anziani (a partire da 65 anni)

·Sesso femminile

·Disturbi della funzionalità renale

·Ipotiroidismo non controllato

·Ipoalbuminemia

·Anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie

·Anamnesi remota di tossicità muscolare in caso di trattamento con una statina o un fibrato

·Abuso di alcol

In queste situazioni, deve essere valutato il rapporto rischio-beneficio del trattamento ed è raccomandato il monitoraggio clinico.

Per stabilire un valore basale di riferimento, devono essere misurate le concentrazioni di creatinfosfochinasi ed è raccomandato il monitoraggio clinico.

Se un paziente ha manifestato una malattia muscolare durante un precedente trattamento con un fibrato o una statina, il trattamento con un altro principio attivo della stessa classe deve essere iniziato solo con cautela. Se le concentrazioni di creatinchinasi sono significativamente elevate al basale (>5 volte l'ULN), il trattamento non deve essere iniziato.

Se si sospetta miopatia per qualsiasi altro motivo, il trattamento deve essere interrotto.

Il trattamento con Cholib deve essere sospeso temporaneamente qualche giorno prima di un intervento chirurgico elettivo maggiore o qualora sopravvenga un'ulteriore patologia grave o si renda necessario un intervento chirurgico maggiore non pianificato.

Epatotossicità

Sono stati segnalati gravi danni epatici da farmaci (drug-induced liver injury, DILI), inclusi casi che hanno reso necessario il trapianto di fegato e casi con esito fatale, dopo l'introduzione sul mercato del fenofibrato. Casi di DILI sono stati segnalati nelle prime settimane di trattamento o diversi mesi dopo l'inizio della terapia. In alcuni casi, i DILI sono risultati reversibili dopo l'interruzione del trattamento con fenofibrato. I pazienti con DILI presentavano segni e sintomi come urine scure, feci anormali, ittero, malessere, dolore addominale, mialgia, calo ponderale, prurito e nausea.

In molti pazienti sono stati contestualmente riscontrati valori sierici aumentati di bilirubina totale, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST). I DILI sono stati descritti come epatite epatocellulare, cronica attiva e colestatica. È stata inoltre osservata cirrosi associata a epatite cronica attiva. Il fenofibrato è controindicato in pazienti con epatopatia in atto, inclusi pazienti con cirrosi biliare primitiva e anomalie della funzionalità epatica persistenti e inspiegabili (cfr. «Controindicazioni»). Monitorare la funzionalità epatica del paziente, incluse bilirubina totale, ALT e AST sieriche, al basale e regolarmente nel corso della terapia con fenofibrato. Interrompere il fenofibrato se si sviluppano segni o sintomi di danno epatico o aumenti persistenti dei livelli degli enzimi (ALT o AST >3 volte il limite superiore della norma o in caso di aumento concomitante della bilirubina). Non riprendere il trattamento con fenofibrato in questi pazienti in assenza di altre ragioni che spieghino il danno epatico.

Pancreatite

È stata segnalata pancreatite in pazienti che assumevano fenofibrato (vedere le rubriche «Controindicazioni» ed «Effetti indesiderati»). Questo evento può rappresentare una mancanza di efficacia in pazienti con grave ipertrigliceridemia, aumento indotto degli enzimi pancreatici o fenomeno secondario mediato da calcoli del tratto biliare o formazione di fango biliare con ostruzione del dotto biliare comune.

Funzionalità renale

Cholib è controindicato in presenza di disturbo della funzionalità renale da moderato a grave (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Cholib deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza renale lieve, la cui velocità di filtrazione glomerulare stimata è compresa tra 60 e 89 ml/min/1,73 m² (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Sono stati segnalati aumenti reversibili della creatinina sierica in pazienti trattati con fenofibrato in monoterapia o in terapia combinata con statine. Gli aumenti della creatinina sierica erano generalmente stabili nel tempo, senza evidenza di ulteriore aumento dei valori con la terapia a lungo termine, e tendevano a tornare ai livelli basali dopo l'interruzione del trattamento.

Nel corso di studi clinici, il 10% dei pazienti in trattamento concomitante con fenofibrato e simvastatina ha manifestato un aumento della creatinina rispetto al valore basale maggiore di 30 µmol/l, rispetto al 4,4% dei pazienti trattati con una statina in monoterapia. Lo 0,3% dei pazienti trattati con la terapia combinata ha mostrato un aumento clinicamente rilevante della creatinina fino a valori >200 µmol/l.

Il trattamento deve essere interrotto quando il livello della creatinina supera del 50% il limite superiore della norma. Si raccomanda di monitorare la creatinina durante i primi 3 mesi dopo l'inizio del trattamento e successivamente a intervalli regolari.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale con alcune statine e con il fenofibrato, in particolare con terapia a lungo termine (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). I sintomi principali possono comprendere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, calo ponderale e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia polmonare interstiziale, il trattamento con Cholib deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che i principi attivi della classe delle statine aumentano la glicemia e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppo di diabete possono produrre un livello di iperglicemia per il quale è opportuno un trattamento formale per il diabete. Questo rischio è tuttavia superato dalla riduzione del rischio vascolare determinata dalle statine, pertanto, non deve essere un motivo per interrompere il trattamento con statine. I pazienti a rischio (glucosio a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere monitorati clinicamente e biochimicamente secondo le linee guida nazionali.

Eventi tromboembolici venosi

Nello studio FIELD sono stati segnalati un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di embolia polmonare (0,7% nel gruppo del placebo rispetto all'1,1% nel gruppo del fenofibrato; p=0,022) e un aumento statisticamente non significativo delle trombosi venose profonde (placebo 1,0%; 48/4900 pazienti) rispetto al fenofibrato (1,4%, 67/4895 pazienti; p=0,074). L'aumento del rischio di eventi trombotici venosi può essere correlato all'aumento del livello di omocisteina, un fattore di rischio per la trombosi, e ad altri fattori non identificati. La significatività clinica di questo fenomeno non è chiara. Occorre pertanto usare cautela nei pazienti con anamnesi remota di embolia polmonare.

Miastenia gravis

In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi Cholib deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d'interazione con Cholib.

Interazioni rilevanti per le monoterapie

Inibitori del CYP 3A4

La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4.

Gli inibitori potenti del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e di rabdomiolisi in quanto incrementano la concentrazione plasmatica della HMG-CoA reduttasi e dell'attività inibitoria ad essa correlata durante il trattamento con simvastatina. Tali inibitori comprendono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (ad es. nelfinavir), cobicistat e nefazodone.

L'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (ad es. nelfinavir), cobicistat, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicata (vedere la rubrica «Controindicazioni»). Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è indispensabile, il trattamento con Cholib deve essere sospeso durante la terapia con questi medicamenti. Si raccomanda cautela quando si associa Cholib ad alcuni inibitori meno potenti del CYP 3A4: fluconazolo, verapamil o diltiazem (vedere le rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Danazolo

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo e simvastatina. La dose di simvastatina non deve superare 10 mg al giorno nei pazienti trattati con danazolo. Pertanto, la somministrazione concomitante di Cholib e danazolo è controindicata (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Ciclosporina

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di ciclosporina e simvastatina. Sebbene il meccanismo non sia completamente chiaro, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l'esposizione plasmatica (AUC) all'acido della simvastatina, presumibilmente in parte a causa dell'inibizione del CYP 3A4 e del trasportatore OATP-1B1. Poiché nei pazienti trattati con ciclosporina la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg al giorno, la somministrazione concomitante di Cholib e ciclosporina è controindicata (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Amiodarone, amlodipina, diltiazem e verapamil

Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone, amlodipina, diltiazem o verapamil con simvastatina 40 mg/die.

In uno studio clinico, è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone, rispetto allo 0,4% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg in monoterapia.

La somministrazione concomitante di amlodipina e simvastatina ha causato un aumento di 1,6 volte dell'esposizione all'acido della simvastatina.

La somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatina ha determinato un aumento di 2,7 volte dell'esposizione all'acido della simvastatina, presumibilmente a causa dell'inibizione del CYP 3A4.

La somministrazione concomitante di verapamil e simvastatina ha determinato un aumento di 2,3 volte dell'esposizione plasmatica all'acido della simvastatina, presumibilmente in parte a causa dell'inibizione del CYP 3A4.

Pertanto, nei pazienti trattati con amiodarone, amlodipina, diltiazem o verapamil la dose di Cholib non deve superare 145 mg/20 mg al giorno.

Inibitori della proteina della resistenza del cancro al seno (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP)

La somministrazione concomitante di medicamenti inibitori della BCRP, compresi prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir, può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e un maggior rischio di miopatia (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Altre statine e fibrati

Gemfibrozil aumenta l'AUC dell'acido della simvastatina di 1,9 volte, presumibilmente a causa dell'inibizione della via di glucuronidazione. Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi è significativamente aumentato dalla somministrazione concomitante di gemfibrozil e simvastatina. Il rischio di rabdomiolisi è altresì aumentato nei pazienti trattati in concomitanza con altri fibrati o statine. Pertanto, la somministrazione concomitante di Cholib e gemfibrozil, altri fibrati o statine è controindicata (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Niacina (acido nicotinico)

Casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati alla somministrazione concomitante di statine e niacina (acido nicotinico) a dosi lipido-modificanti (≥1 g/die), sapendo che la niacina e le statine possono causare miopatia in monoterapia.

I medici che prendono in considerazione una terapia combinata con Cholib e dosi lipido-modificanti (≥1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o medicamenti contenenti niacina devono valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio, nonché monitorare accuratamente la comparsa di eventuali segni e sintomi di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare, in particolare durante i primi mesi del trattamento e in caso di aumento della dose di uno dei medicamenti.

Preparati sistemici a base di acido fusidico

L'associazione di statine, incl. Cholib, e acido fusidico può causare rabdomiolisi con esito potenzialmente letale. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni letali) in pazienti trattati con preparati sistemici a base di acido fusidico in associazione a statine (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Il meccanismo di questa interazione non è noto.

Il trattamento con Cholib deve essere sospeso per l'intera durata di una terapia sistemica con acido fusidico ritenuta essenziale.

Il trattamento con Cholib può essere ripreso dopo sette giorni dall'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico.

Il rischio di miopatia, compresa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla terapia sistemica di acido fusidico in associazione con trattamento con statine. La somministrazione concomitante di questi medicamenti può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi i principi attivi. Il meccanismo di questa interazione (che sia farmacodinamica, farmacocinetica o entrambe) non è ancora noto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni letali) in pazienti trattati con questa associazione.

Se il trattamento con acido fusidico è necessario, il trattamento con Cholib deve essere sospeso per l'intera durata del trattamento con acido fusidico (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo inibisce il CYP 3A4. Il consumo concomitante di grandi quantità (oltre 1 litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina ha determinato un aumento di 7 volte dell'esposizione plasmatica all'acido della simvastatina. Il consumo di 240 ml di succo di pompelmo al mattino con l'assunzione della simvastatina alla sera ha altresì determinato un aumento di 1,9 volte dell'esposizione plasmatica all'acido della simvastatina. Pertanto, il consumo di succo di pompelmo durante il trattamento con Cholib deve essere evitato.

Colchicina

Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi in caso di somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti affetti da insufficienza renale. Si raccomanda pertanto un attento monitoraggio clinico di questi pazienti durante il trattamento con colchicina e Cholib.

Antagonisti della vitamina K

Il fenofibrato e la simvastatina intensificano gli effetti degli antagonisti della vitamina K e possono aumentare il rischio di sanguinamento. Si raccomanda di ridurre la dose di questi anticoagulanti orali di circa un terzo all'inizio del trattamento e successivamente di adeguarla gradualmente, se necessario, in base al monitoraggio dell'INR (international normalised ratio [rapporto internazionale normalizzato]). L'INR deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con Cholib e con sufficiente frequenza all'inizio della terapia per assicurare che non intervenga alcuna alterazione significativa del suo valore. Una volta documentato un INR stabile, il valore potrà essere monitorato agli intervalli abitualmente raccomandati per i pazienti trattati con questi anticoagulanti orali. Se la dose di Cholib viene modificata o il trattamento viene interrotto, occorre ripetere la stessa procedura. La terapia con Cholib non è stata associata a sanguinamenti in pazienti che non assumono anticoagulanti.

Glitazoni

Durante la somministrazione concomitante di fenofibrato e glitazoni sono stati segnalati alcuni casi reversibili di riduzione paradossa del colesterolo HDL (c-HDL). Pertanto, si raccomanda di monitorare il colesterolo HDL se Cholib viene somministrato insieme a un glitazone e di interrompere il trattamento con uno dei due medicamenti nel caso in cui il livello di colesterolo HDL risulti eccessivamente basso.

Rifampicina

Poiché la rifampicina è un induttore potente del CYP 3A4 che interferisce con il metabolismo della simvastatina, i pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con rifampicina (ad es. trattamento della tubercolosi) possono incorrere in una perdita di efficacia della simvastatina. Nei volontari sani, l'esposizione plasmatica all'acido della simvastatina è stata ridotta del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina.

Effetto di Cholib su altri medicamenti

Il fenofibrato e la simvastatina non sono inibitori o induttori del CYP 3A4. Pertanto, non si prevede che Cholib influisca sulle concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate dal CYP 3A4.

Il fenofibrato e la simvastatina non sono inibitori del CYP 2D6, del CYP 2E1 o del CYP 1A2. Il fenofibrato è un inibitore da debole a moderato del CYP 2C9 e un inibitore debole del CYP 2C19 e del CYP 2A6.

I pazienti in terapia concomitante con Cholib e medicamenti con un indice terapeutico stretto, metabolizzati dal CYP 2C19, dal CYP 2A6 o in particolare dal CYP 2C9, devono essere mantenuti sotto stretto controllo; se necessario, si raccomanda l'adeguamento posologico di tali medicamenti.

Interazioni tra simvastatina e fenofibrato

Gli effetti della somministrazione ripetuta di fenofibrato sulla farmacocinetica di una o di più dosi di simvastatina sono stati valutati in due studi di piccole dimensioni (n=12) seguiti da uno più ampio (n=85) in soggetti sani.

In uno studio, l'AUC dell'acido della simvastatina (SVA), uno dei principali metaboliti attivi della simvastatina, è risultata ridotta del 42% (IC al 90% 24%-56%) quando una singola dose di simvastatina 40 mg è stata associata alla somministrazione ripetuta di fenofibrato 160 mg. Nell'altro studio, la somministrazione di dosi multiple di simvastatina 80 mg e fenofibrato 160 mg ha determinato una riduzione del 36% (IC al 90% 30%-42%) dell'AUC di SVA. Nello studio più ampio è stata osservata una riduzione del 21% (IC al 90% 14%-27%) dell'AUC di SVA dopo la somministrazione concomitante ripetuta di simvastatina 40 mg e fenofibrato 145 mg assunti alla sera. Questo dato non differiva in misura significativa dalla riduzione del 29% (IC al 90% 22%-35%) dell'AUC dell'acido della simvastatina, osservata quando la somministrazione concomitante è avvenuta a 12 ore di distanza: simvastatina 40 mg alla sera e fenofibrato 145 mg al mattino.

Non è stato studiato l'eventuale effetto del fenofibrato sugli altri metaboliti attivi della simvastatina.

L'esatto meccanismo di interazione non è noto. All'inizio del trattamento, i dati clinici disponibili non hanno mostrato alcuna differenza significativa nella riduzione del colesterolo LDL rispetto al colesterolo LDL di controllo in caso di monoterapia con simvastatina.

La somministrazione ripetuta di simvastatina 40 mg o 80 mg, la dose massima omologata, non ha alterato le concentrazioni plasmatiche dell'acido fenofibrico allo stato stazionario.

Le raccomandazioni di prescrizione per le sostanze interagenti sono riassunte nella seguente tabella (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Controindicazioni»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Cholib

Poiché la simvastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere la rubrica «Controindicazioni»), anche Cholib è controindicato durante la gravidanza.

Fenofibrato

Non sono disponibili esperienze sufficienti riferite all'uso di fenofibrato in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti embriotossici a dosi comprese nell'intervallo di tossicità per la madre (vedere la rubrica «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. Pertanto, il fenofibrato va somministrato in gravidanza solo dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Simvastatina

La simvastatina è controindicata durante la gravidanza. Non è stata studiata la sicurezza per l'utilizzo in gravidanza. Il trattamento della madre con simvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questi motivi, la simvastatina non deve essere usata da donne in gravidanza, che intendono iniziare una gravidanza o per cui si sospetta una gravidanza. Il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a quando sia stato determinato che la donna non è incinta.

Allattamento

Non è noto se il fenofibrato, la simvastatina e/o i loro metaboliti siano escreti del latte materno. Cholib è pertanto controindicato durante l'allattamento (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Fertilità

Negli animali sono stati osservati effetti reversibili sulla fertilità (vedere la rubrica «Dati preclinici»). Non sono disponibili esperienze cliniche sulla fertilità riferite all'uso di Cholib.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Raramente sono state segnalate vertigini dopo l'introduzione sul mercato della simvastatina. Si deve tenere conto di questo effetto indesiderato quando si guidano veicoli o si utilizzano macchine durante la terapia con Cholib.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati del medicamento segnalati con maggiore frequenza durante il trattamento con Cholib sono valori aumentati di creatinina ematica, infezioni delle vie respiratorie superiori, conta piastrinica aumentata, gastroenterite e alanina aminotransferasi aumentata.

Elenco in forma di tabella degli effetti indesiderati

Durante quattro studi clinici in doppio cieco della durata di 24 settimane, 1237 pazienti sono stati trattati in concomitanza con fenofibrato e simvastatina. In un'analisi aggregata di questi quattro studi, il tasso di interruzione dello studio dovuta a effetti indesiderati verificatisi durante la terapia è stato del 5,0% (51 soggetti su 1012) dopo 12 settimane di trattamento con fenofibrato e simvastatina 145 mg/20 mg al giorno e dell'1,8% (4 soggetti su 225) dopo 12 settimane di trattamento con fenofibrato e simvastatina 145 mg/40 mg al giorno.

Gli effetti indesiderati emergenti dal trattamento segnalati in pazienti trattati in concomitanza con fenofibrato e simvastatina sono riportati di seguito secondo la classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza.

Gli effetti indesiderati di Cholib sono compatibili con quelli noti per i due principi attivi contenuti nel medicamento: fenofibrato e simvastatina.

Le frequenze degli effetti indesiderati sono classificate per classi di organi e frequenza del sistema MedDRA secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro» (<1/10'000).

Effetti indesiderati osservati con la somministrazione concomitante di fenofibrato e simvastatina (Cholib)

Descrizione di effetti collaterali selezionati

Creatinina ematica aumentata: il 10% dei pazienti trattati in concomitanza con fenofibrato e simvastatina ha manifestato un aumento della creatinina rispetto al valore basale maggiore di 30 µmol/l, rispetto al 4,4% trattati con una statina in monoterapia. Lo 0,3% dei pazienti trattati con la terapia combinata ha mostrato un aumento clinicamente rilevante della creatinina fino a valori ≥200 µmol/l.

Ulteriori informazioni sui singoli principi attivi contenuti nell'associazione a dose fissa

Di seguito sono elencati altri effetti indesiderati associati all'uso di medicamenti contenenti simvastatina o fenofibrato, osservati nel corso di studi clinici e dopo l'introduzione sul mercato, che potrebbero manifestarsi con Cholib. Le categorie di frequenza sono basate sulle informazioni riguardanti la simvastatina e il fenofibrato contenute nei riassunti delle caratteristiche del prodotto disponibili nell'UE.

* In un'analisi aggregata di 10 studi controllati con placebo, un aumento dell'ALT a >3 volte il limite superiore della norma è stato riscontrato nel 5,3% dei pazienti trattati con fenofibrato, rispetto all'1,1% dei pazienti trattati con placebo. In uno studio di 8 settimane, l'incidenza degli aumenti di ALT o AST a ≥3 volte il limite superiore della norma è stata del 13% nei pazienti che hanno ricevuto dosaggi equivalenti a 134 mg-200 mg di fenofibrato al giorno e dello 0% nei pazienti che hanno ricevuto dosaggi equivalenti a 34 mg-67 mg di fenofibrato al giorno o placebo.

Descrizione di effetti collaterali selezionati

Pancreatite

* Nello studio FIELD, uno studio randomizzato controllato con placebo condotto su 9795 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2, è stato osservato un aumento statisticamente significativo dei casi di pancreatite nei pazienti trattati con fenofibrato rispetto a quelli trattati con placebo (0,8% rispetto a 0,5%; p=0,031).

Tromboembolie

Nello studio FIELD sono stati inoltre segnalati un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di embolia polmonare (0,7% [32/4900 pazienti] nel gruppo del placebo rispetto all'1,1% [53/4895 pazienti] nel gruppo del fenofibrato; p=0,022) e un aumento statisticamente non significativo delle trombosi venose profonde (placebo 1,0% [48/4900 pazienti] rispetto a fenofibrato 1,4% [67/4895 pazienti]; p=0,074).

Miopatia

** In uno studio clinico, si è manifestata miopatia come effetto indesiderato comune nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto ai pazienti trattati con simvastatina 20 mg/die (rispettivamente 1,0% e 0,02%).

Sindrome da ipersensibilità

*** Raramente è stata segnalata sindrome da ipersensibilità apparente che presentava alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome simil-lupoide, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, velocità di eritrosedimentazione (VES) aumentata, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.

Diabete mellito

**** Diabete mellito: I pazienti a rischio (glucosio a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere monitorati clinicamente e biochimicamente secondo le linee guida nazionali.

Livello di omocisteina ematica aumentato

***** Nello studio FIELD, l'aumento medio del livello di omocisteina ematica in pazienti trattati con fenofibrato era pari a 6,5 µmol/l ed è risultato reversibile con l'interruzione del trattamento.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Cholib

Non è noto un antidoto specifico. In caso di sospetto di sovradosaggio, occorre fornire un trattamento sintomatico al bisogno e misure di supporto appropriate.

Fenofibrato

Sono stati riportati soltanto casi singoli di sovradosaggio di fenofibrato. Nella maggior parte dei casi non sono stati riportati sintomi di sovradosaggio. Il fenofibrato non può essere eliminato dall'organismo con l'emodialisi.

Simvastatina

Fino ad oggi sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio di simvastatina. La dose massima assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ripresi senza complicanze. Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. Qualora si verificasse, occorre adottare misure sintomatiche e di supporto.

Proprietà/Effetti

Categoria farmacoterapeutica: sostanze che influenzano il metabolismo lipidico, inibitori della HMG-CoA reduttasi in associazione con altre sostanze che influenzano il metabolismo lipidico.

Codice ATC

C10BA04

Meccanismo d'azione

Fenofibrato

Il fenofibrato è un derivato dell'acido fibrico i cui effetti lipido-modificanti riferiti nell'uomo sono mediati dall'attivazione del recettore attivato dai proliferatori perossisomiali di tipo alfa (PPARα).

Attraverso l'attivazione del PPARα, il fenofibrato attiva la produzione della lipoproteina lipasi e riduce la produzione di apoproteina CIII. L'attivazione del PPARα induce inoltre un aumento della sintesi delle apoproteine AI e AII.

Studi condotti con il fenofibrato su frazioni di lipoproteine mostrano diminuzioni del colesterolo LDL e VLDL. I livelli di colesterolo HDL sono spesso aumentati. I trigliceridi LDL e VLDL sono ridotti. L'effetto generale è una diminuzione del rapporto tra le lipoproteine a bassa (LDL) e a bassissima densità (VLDL) e le lipoproteine ad alta densità (HDL).

Il fenofibrato ha anche un effetto uricosurico, che determina una riduzione dei livelli di acido urico di circa il 25%.

Simvastatina

La simvastatina, un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nella corrispondente forma attiva beta-idrossiacida, che esercita una potente attività di inibizione della HMG-CoA reduttasi (3 idrossi-3 metilglutaril CoA reduttasi). Questo enzima catalizza la conversione di HMG-CoA in mevalonato, una fase precoce e limitante della velocità di biosintesi del colesterolo.

La simvastatina ha mostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo LDL sia normali che elevate. Le LDL si formano dalle lipoproteine a bassissima densità (VLDL) e vengono catabolizzate prevalentemente dal recettore delle LDL ad alta affinità. Il meccanismo di riduzione delle LDL della simvastatina potrebbe comportare sia la riduzione della concentrazione di colesterolo VLDL (c-VLDL), sia l'induzione del recettore delle LDL, determinando una diminuzione della produzione e un aumento del catabolismo del colesterolo LDL. Anche la concentrazione dell'apolipoproteina B viene sostanzialmente ridotta durante il trattamento con simvastatina. La simvastatina aumenta inoltre moderatamente il colesterolo HDL e riduce i trigliceridi plasmatici. A seguito di queste variazioni, vengono ridotti i rapporti tra colesterolo totale (CT) e colesterolo HDL e tra colesterolo LDL e colesterolo HDL.

Cholib

Cholib contiene fenofibrato e simvastatina, che possiedono meccanismi d'azione diversi (vedere sopra).

I rispettivi effetti di simvastatina e fenofibrato sono complementari.

Farmacodinamica

Vedere anche «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Cholib

Nell'ambito del programma di sviluppo clinico sono stati condotti quattro studi cardine. Complessivamente, 7583 soggetti affetti da dislipidemia mista sono stati arruolati in una fase iniziale di 6 settimane con trattamento a base di statine. Di questi, 2474 soggetti sono stati randomizzati al trattamento per 24 settimane; 1237 soggetti sono stati sottoposti a terapia combinata con fenofibrato e simvastatina e 1230 soggetti sono stati trattati con una statina in monoterapia; tutti i medicamenti sono stati somministrati alla sera.

Tipo e dosi delle statine utilizzate:

Cholib 145 mg/20 mg

Nello studio 0501 sono state valutate due diverse dosi dell'associazione di fenofibrato e simvastatina rispetto a simvastatina 40 mg per un periodo in doppio cieco di 24 settimane. Il parametro di efficacia primario era la superiorità dell'associazione fenofibrato 145 mg e simvastatina 20 mg rispetto a simvastatina 40 mg, in termini di riduzione dei trigliceridi e di aumento del colesterolo HDL e di non inferiorità per la riduzione del colesterolo LDL a 12 settimane.

Variazione percentuale media dall'inizio dello studio a 12 settimane.

Gruppo campione di soggetti (Full Analysis Set)

* Confronto tra le terapie: differenza tra le medie LS per Feno 145 + Simva 20 e Simva 40, nonché gli intervalli di confidenza al 95% associati. LS: Least Squares (minimi quadrati); DS: deviazione standard.

Dopo le prime 12 settimane di trattamento, l'associazione di fenofibrato 145 mg e simvastatina 20 mg ha mostrato superiorità rispetto alla sostanza di confronto simvastatina 40 mg in termini di riduzione dei trigliceridi e di aumento del colesterolo HDL, ma non ha soddisfatto il criterio di non inferiorità per il colesterolo LDL. L'associazione di fenofibrato 145 mg e simvastatina 20 mg ha dimostrato superiorità statisticamente significativa in termini di aumento dell'Apo AI e di diminuzione del fibrinogeno rispetto a simvastatina 40 mg da sola.

Cholib 145 mg/40 mg

Nello studio 0502 è stata valutata una dose costante di associazione di fenofibrato-simvastatina e di una statina di confronto per l'intero periodo in doppio cieco di 24 settimane. Il parametro di efficacia primario era la superiorità dell'associazione fenofibrato 145 mg e simvastatina 40 mg rispetto alla sola simvastatina 40 mg in termini di riduzione dei trigliceridi (TG) e del colesterolo LDL e di aumento del colesterolo HDL a 12 settimane.

A 12 e a 24 settimane l'associazione di fenofibrato 145 mg e simvastatina 40 mg (F145/S40) ha mostrato superiorità rispetto alla monoterapia con simvastatina 40 mg (S40) in termini di riduzione dei trigliceridi e di aumento del colesterolo HDL.

L'associazione F145/S40 ha mostrato superiorità rispetto a S40 in termini di riduzione del colesterolo LDL soltanto a 24 settimane, a partire da una riduzione aggiuntiva non significativa dell'1,2% del colesterolo LDL a 12 settimane fino a una riduzione statisticamente significativa del 7,2% a 24 settimane.

Variazione percentuale di trigliceridi, colesterolo LDL e colesterolo HDL dall'inizio dello studio fino alla settimana 12 e 24 nel gruppo campione di soggetti (Full Analysis Set)

* Il confronto tra le terapie consiste nella differenza tra le medie LS per Feno 145 + Simva 40 e Simva 40, nonché gli intervalli di confidenza al 95% associati. LS: Least Squares (minimi quadrati); DS: deviazione standard.

I risultati dei parametri biologici di interesse a 24 settimane sono presentati nella seguente tabella.

L'associazione F145/S40 ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa per tutti i parametri eccetto l'aumento di Apo AI.

Analisi di covarianza (ANCOVA) della variazione percentuale di colesterolo totale, colesterolo non HDL, Apo AI, Apo B, Apo B/Apo AI e fibrinogeno dall'inizio dello studio a 24 settimane nel gruppo campione di soggetti (Full Analysis Set)

* Il confronto tra le terapie consiste nella differenza tra le medie LS per Feno 145 + Simva 40 e Simva 40, nonché gli intervalli di confidenza al 95% associati. LS: Least Squares (minimi quadrati); DS: deviazione standard.

Studio di supporto

Lo studio sui lipidi ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, Azione per controllare il rischio cardiovascolare nel diabete) era uno studio randomizzato, controllato con placebo, condotto su 5518 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2, trattati con fenofibrato in aggiunta a simvastatina. La terapia combinata di fenofibrato e simvastatina non ha mostrato differenze significative rispetto alla simvastatina in monoterapia per quanto riguarda l'outcome composito primario di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e morte cardiovascolare (rapporto di rischio [HR] 0,92; IC al 95% 0,79-1,08, p=0,32; riduzione assoluta del rischio: 0,74%). Nel sottogruppo specificato in precedenza di pazienti dislipidemici, definiti come i partecipanti appartenenti al terzile inferiore del colesterolo HDL (≤34 mg/dl o 0,88 mmol/l) e al terzile superiore dei TG (≥204 mg/dl o 2,3 mmol/l) all'inizio dello studio, la terapia con fenofibrato e simvastatina ha mostrato una riduzione relativa del 31% rispetto alla simvastatina in monoterapia per quanto riguarda l'outcome composito primario (rapporto di rischio [HR] 0,69; IC al 95% 0,49-0,97, p=0,03; riduzione assoluta del rischio: 4,95%). Un'ulteriore analisi dei sottogruppi definita in precedenza ha identificato un'interazione specifica per il sesso statisticamente significativa (p=0,01), indicativa di un possibile beneficio terapeutico del trattamento combinato negli uomini (p=0,037), ma un rischio potenzialmente più elevato per l'outcome primario nelle donne trattate con la terapia combinata rispetto alla simvastatina in monoterapia (p=0,069). Questo effetto non è stato osservato nel sottogruppo di pazienti dislipidemici citato in precedenza, ma non è stata nemmeno riscontrata una chiara evidenza di beneficio nelle donne dislipidemiche trattate con fenofibrato e simvastatina. Non è stato possibile escludere un possibile effetto dannoso in questo sottogruppo.

Bambini e adolescenti

L'Agenzia europea per i medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con Cholib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la dislipidemia combinata (per informazioni sull'impiego in bambini e adolescenti, vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Farmacocinetica

Il rapporto delle medie geometriche e l'IC al 90% per il confronto di AUC, AUC(0-t) e C_max in riferimento a metaboliti attivi, acido fenofibrico e acido della simvastatina, dopo la somministrazione dell'associazione a dose fissa di Cholib 145 mg/20 mg o Cholib 145 mg/40 mg e dopo l'assunzione concomitante delle compresse separate di fenofibrato da 145 mg e di simvastatina da 20 mg o 40 mg, utilizzate nel programma di sviluppo clinico, rientrava nell'intervallo di bioequivalenza 80-125%.

La media geometrica del livello plasmatico massimo (C_max) della sostanza di partenza inattiva simvastatina era di 2,7 ng/ml per l'associazione a dose fissa Cholib 145 mg/20 mg compresse e di 3,9 ng/ml per la somministrazione concomitante delle compresse separate di fenofibrato da 145 mg e di simvastatina da 20 mg utilizzate nel programma di sviluppo clinico.

Il rapporto delle medie geometriche e l'IC al 90% per il confronto dell'esposizione plasmatica (AUC e AUC(0-t)) alla simvastatina dopo la somministrazione dell'associazione a dose fissa di Cholib 145 mg/20 mg e dopo l'assunzione concomitante delle compresse separate di fenofibrato da 145 mg e di simvastatina da 20 mg, utilizzate nel programma di sviluppo clinico, rientravano nell'intervallo di bioequivalenza 80-125%.

Assorbimento

Fenofibrato

Le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) di fenofibrato sono state raggiunge da 2 a 4 ore dopo la somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche sono stabili durante il trattamento continuato in qualsiasi individuo.

Il fenofibrato è insolubile in acqua e deve essere assunto con cibo per facilitare l'assorbimento. L'uso di fenofibrato micronizzato e della tecnologia NanoCrystal^® per la formulazione della compressa di fenofibrato da 145 mg ne migliora l'assorbimento.

Contrariamente alle formulazioni precedenti di fenofibrato, la concentrazione plasmatica massima e l'esposizione complessiva di questa formulazione sono indipendenti dall'assunzione di cibo.

Uno studio condotto per valutare gli effetti degli alimenti sulla somministrazione di questa formulazione in compresse da 145 mg di fenofibrato a soggetti sani di entrambi i sessi, a digiuno e in concomitanza con un pasto ad alto contenuto di grassi, ha indicato che l'esposizione (AUC e C_max) all'acido fenofibrico non è influenzata dal cibo. Pertanto, il fenofibrato contenuto in Cholib può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Studi di farmacocinetica successivi alla somministrazione di una dose singola e al trattamento continuato hanno dimostrato che il medicamento non si accumula.

Simvastatina

La simvastatina è un lattone inattivo che viene facilmente idrolizzato in vivo nella corrispondente forma beta-idrossiacida, un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L'idrolisi avviene prevalentemente nel fegato. La velocità di idrolisi nel plasma umano è molto lenta.

La simvastatina è ben assorbita e viene sottoposta a un'estesa estrazione epatica di primo passaggio. L'estrazione epatica è dipendente dall'entità del flusso ematico a livello del fegato. Il fegato è la sede primaria di azione della forma attiva. La disponibilità del beta-idrossiacido nella circolazione sistemica a seguito di una dose orale di simvastatina è risultata essere minore del 5% della dose. La concentrazione plasmatica massima dell'inibitore attivo viene raggiunta circa 1-2 ore dopo la somministrazione di simvastatina. L'assunzione concomitante di alimenti non influenza l'assorbimento.

Studi di farmacocinetica a dosi singole e multiple di simvastatina hanno mostrato che non vi è alcun accumulo del medicamento dopo dosi multiple.

Distribuzione

Fenofibrato

L'acido fenofibrico si lega ampiamente all'albumina plasmatica (oltre il 99%).

Simvastatina

La simvastatina e il suo metabolita attivo sono legati alle proteine in misura superiore al 95%.

Metabolismo

Fenofibrato

Dopo la somministrazione orale, il fenofibrato viene rapidamente idrolizzato dalle esterasi nel metabolita attivo acido fenofibrico. Nel plasma non si rileva fenofibrato immodificato. Inoltre, il fenofibrato non è un substrato del CYP 3A4. Non avviene alcun metabolismo microsomiale a livello epatico.

Simvastatina

La simvastatina è un substrato del CYP 3A4 e del trasportatore di efflusso della BCRP. La simvastatina viene attivamente trasportata negli epatociti dal trasportatore OATP1B1. I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono il beta-idrossiacido e altri quattro metaboliti attivi.

Eliminazione

Fenofibrato

Il medicamento è escreto principalmente per via renale. L'eliminazione completa avviene praticamente entro 6 giorni. Il fenofibrato è escreto principalmente sotto forma di acido fenofibrico e del suo glucuronide coniugato. Nei pazienti anziani la clearance plasmatica totale apparente dell'acido fenofibrico non si modifica.

Studi di farmacocinetica successivi alla somministrazione di una dose singola e al trattamento continuato hanno dimostrato che il medicamento non si accumula. L'acido fenofibrico non viene eliminato dall'organismo con l'emodialisi.

Emivita plasmatica media: l'emivita di eliminazione plasmatica dell'acido fenofibrico è di circa 20 ore.

Simvastatina

Dopo una dose orale di simvastatina radioattiva nell'uomo, il 13% della radioattività è stato escreto nelle urine e il 60% nelle feci entro 96 ore. La quantità rinvenuta nelle feci corrisponde agli equivalenti del medicamento assorbito ed escreto nella bile, nonché al medicamento non assorbito. Dopo l'iniezione endovenosa del metabolita beta-idrossiacido, la sua emivita media è stata di 1,9 ore. Soltanto un valore medio dello 0,3% della dose endovenosa è stato escreto nelle urine come inibitore.

Farmacocinetica dell'associazione di fenofibrato e simvastatina

Gli effetti della somministrazione ripetuta di fenofibrato sulla farmacocinetica di una o di più dosi di simvastatina sono stati valutati in due studi di piccole dimensioni (n=12) seguiti da uno più ampio (n=85) in soggetti sani.

In uno studio, l'AUC dell'acido della simvastatina (SVA), uno dei principali metaboliti attivi della simvastatina, è risultata ridotta del 42% (IC al 90% 24%-56%) quando una singola dose di simvastatina 40 mg è stata associata alla somministrazione ripetuta di fenofibrato 160 mg. Nell'altro studio, la somministrazione di dosi multiple di simvastatina 80 mg e fenofibrato 160 mg ha determinato una riduzione del 36% (IC al 90% 30%-42%) dell'AUC di SVA. Nello studio più ampio è stata osservata una riduzione del 21% (IC al 90% 14%-27%) dell'AUC di SVA dopo la somministrazione concomitante ripetuta di simvastatina 40 mg e fenofibrato 145 mg assunti alla sera. Questo dato non differiva in misura significativa dalla riduzione del 29% (IC al 90% 22%-35%) dell'AUC dell'acido della simvastatina, osservata quando la somministrazione concomitante è avvenuta a 12 ore di distanza: simvastatina 40 mg alla sera e fenofibrato 145 mg al mattino.

Non è stato studiato l'eventuale effetto del fenofibrato sugli altri metaboliti attivi della simvastatina.

L'esatto meccanismo di interazione non è noto. All'inizio del trattamento, i dati clinici disponibili non hanno mostrato alcuna differenza significativa nella riduzione del colesterolo LDL rispetto al colesterolo LDL di controllo in caso di monoterapia con simvastatina.

La somministrazione ripetuta di simvastatina 40 mg o 80 mg, la dose massima omologata, non ha alterato le concentrazioni plasmatiche dell'acido fenofibrico allo stato stazionario.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

I portatori dell'allele c.521T>C del gene SLCO1B1 presentano una minore attività di OATP1B1. L'esposizione media (AUC) al metabolita attivo principale, l'acido della simvastatina, è del 120% nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e del 221% nei portatori omozigoti dell'allele C (CC), rispetto ai pazienti con il genotipo più comune (TT). L'allele C ha una frequenza del 18% nella popolazione europea. Nei pazienti con polimorfismo del gene SLCO1B1 esiste il rischio di maggiore esposizione alla simvastatina, che potrebbe determinare un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dati preclinici

Non sono stati condotti studi preclinici con l'associazione a dose fissa di C Cholib.

Fenofibrato

Studi di tossicità acuta non hanno prodotto informazioni rilevanti sulla tossicità specifica del fenofibrato.

In uno studio non clinico della durata di 3 mesi condotto nel ratto con somministrazione orale di acido fenofibrico, il metabolita attivo del fenofibrato, sono state osservate tossicità muscolo-scheletrica (in particolare a carico di muscoli ricchi di miofibre di tipo 1 a ossidazione lenta) e degenerazione cardiaca, anemia e riduzione del peso corporeo, a livelli di esposizione pari ad almeno 50 volte l'esposizione nell'uomo per la tossicità scheletrica e superiori a 15 volte per la cardiomiotossicità.

In cani trattati per 3 mesi a esposizioni circa 7 volte superiori all'esposizione terapeutica umana (AUC) si sono verificati casi reversibili di ulcere ed erosioni nel tratto gastrointestinale.

Gli studi sulla mutagenicità del fenofibrato hanno dato risultati negativi.

Nel corso di studi di cancerogenicità in ratti e topi sono stati osservati tumori epatici attribuibili alla proliferazione dei perossisomi. Queste alterazioni sono specifiche per i piccoli roditori e non sono state osservate in altre specie animali a livelli di dose confrontabili. Ciò non ha rilevanza per l'uso terapeutico negli esseri umani.

Studi condotti su topi, ratti e conigli non hanno rivelato alcun effetto teratogeno. Sono stati osservati effetti embriotossici a dosi comprese nell'intervallo di tossicità per la madre. A dosi elevate sono stati osservati prolungamento del periodo di gestazione e difficoltà durante il parto.

Non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità nel corso di studi non clinici sulla tossicità per la riproduzione condotti con il fenofibrato. Tuttavia, in studi di tossicità a dosi ripetute sull'acido fenofibrico somministrato a cani in giovane età sono stati osservati ipospermia reversibile e vacuolazione testicolare, nonché immaturità delle ovaie.

Simvastatina

Sulla base di studi sperimentali convenzionali, condotti su animali, di farmacodinamica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e cancerogenicità, non vi sono altri rischi per il paziente rispetto a quelli che possono essere attesi sulla base del meccanismo farmacologico. Alle dosi massime tollerate nel ratto e nel coniglio, la simvastatina non ha prodotto malformazioni fetali e non ha avuto effetti sulla fertilità, sulla funzione riproduttiva o sullo sviluppo neonatale.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Numero dell'omologazione

65222 (Swissmedic).

Confezioni

Blister in alluminio/alluminio.

Cholib 145 mg/20 mg compresse rivestite con film: 30 e 90 compresse rivestite con film. (B)

Cholib 145 mg/40 mg compresse rivestite con film: 30 e 90 compresse rivestite con film. (B)

Titolare dell’omologazione

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Stato dell'informazione

Agosto 2024.

[Version 109 I]